https://doi.org/10.36610/j.jsars.2020.110200107

Artículo de Revisión

 

Bacteriófagos: aliados para combatir enfermedades bacterianas en acuicultura. Un primer punto de partida en la acuicultura ecológica

 

Bacteriophages: allies to combat bacterial diseases in aquaculture. A first starting point in organic aquaculture

 

 

Saucedo-Uriarte José Américo¹*, Honorio-Javes César Eduardo², Vallenas-Sánchez Yhann Pool Angelo², Acuña-Leiva Alex¹

¹Instituto de Investigación en Ganadería y Biotecnología. Universidad Nacional Toribio Rodríguez de Mendoza de Amazonas. Campus Universitario: C. Higos Urco N° 342-350-356. Chachapoyas 01001, Perú. Tel: 041-477694 / DGAYRA: 041-478821 alex.acuna@untrm.edu.pe
²Universidad Privada Antenor Orrego Trujillo: Av. América Sur 3145, urb. Monserrate Piura: Sector Norte, Parcela 03 (carretera a Los Ejidos) Tel: (073) 607777 anexo 1000 – 1001 Código postal: 13007 Trujillo, La Libertad, Perú. chonorioj1@upao.edu.pe, angelovsanchez@gmail.com

*Dirección de contacto: Instituto de Investigación en Ganadería y Biotecnología. Universidad Nacional Toribio Rodríguez de Mendoza de Amazonas. Campus Universitario: C. Higos Urco N° 342-350-356. Chachapoyas 01001, Perú. Tel: 041-477694 / DGAYRA: 041-478821

José Américo Saucedo-Uriarte
E-mail address: saucedouriarte@gmail.com

Historial del artículo.
Recibido abril 2020.
Devuelto junio 2020.
Aceptado agosto 2020.
Disponible en línea, octubre 2020.

ID del artículo: 072/JSAAS/2020

J. Selva Andina Anim. Sci. 2020; 7(2):107-121.

 

 

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Resumen

La acuicultura ha tenido un gran crecimiento debido a la mayor demanda de productos acuícolas, sin embargo, se ve amenazada por la presencia de bacterias resistentes a los antibióticos que generan gran mortalidad y pérdidas económicas. Una alternativa para combatir estos problemas es el uso de bacteriófagos. Los cuales son virus que infectan en el interior de una bacteria y la lisan. En este artículo se revisa el uso de bacteriófagos como alternativa al uso de antibióticos para combatir infecciones bacterianas en la acuicultura. Los bacteriófagos son aislados de mar, ríos, lagos, aguas residuales y muestras de tejido, asimismo estos virus presentan mejor desempeño al suministrarse en el agua respecto al alimento. La posibilidad de eliminar las infecciones provocadas por bacterias patógenas en sistemas acuícolas con cocteles de fagos está siendo un fenómeno notable, debido a que es rentable, ecológico, y seguro tanto para la acuicultura, el ser humano y animales. Sin embargo, existe poca regulación en cuanto a su uso y hay controversia en la fago resistencia. En ese sentido, antes de la aplicación de los fagos a nivel industrial, se necesitan más estudios que determinen ciertos estándares para lograr una mayor productividad, y beneficio económico, ofreciendo productos inocuos y ecológicos.

Palabras clave: Actividad acuícola, infección bacteriana, pérdidas económicas, bacteriófagos, biosanación, fago-resistencia, inocuidad ambiental, seguridad alimentaria.

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Abstract

Aquaculture has had a great growth due to the greater demand for aquaculture products, however, it is threatened by the presence of bacteria resistant to antibiotics that generate high mortality and economic losses. An alternative to combat these problems is the use of bacteriophages. Which are viruses that infect inside a bacterium and lyse it. This article reviews the use of bacteriophages as an alternative to the use of antibiotics to combat bacterial infections in aquaculture. Bacteriophages are isolated from the sea, rivers, lakes, sewage, and tissue samples, and these viruses also perform better when supplied in water than in food. The possibility of eliminating the infections caused by pathogenic bacteria in aquaculture systems with phage cocktails is being a remarkable phenomenon because it is profitable, ecological, and safe for both aquaculture, humans, and animals. However, there is little regulation regarding its use and there is controversy in phage resistance. In this sense, before the application of phages at an industrial level, more studies are needed to determine certain standards to achieve greater productivity and economic benefit, offering safe and ecological products.

Keywords: Aquaculture activity, bacterial infection, economic losses, bacteriophages, bio-healing, phage-resistance, environmental safety, food safety.

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Introducción

En 1917 los fagos o bacteriófagos fueron descubiertos^1-3 y hace 91 años que fueron usados como agentes terapéuticos⁴, posterior a ello, se descubrió que su actividad tenían más efecto in vitro respecto a in vivo, frente a Vibrio cholerae⁵. Sin embargo, el estudio detallado de los bacteriófagos fue abandonado, al aparecer en los mercados antibióticos de amplio espectro que tenían un precio barato, no obstante, al descubrir que su uso prolongado genera la aparición de bacterias multirresitentes a los antibióticos y conlleva a grandes pérdidas económicas, nuevamente se regresó al empleo de bacteriófagos que provengan de origen natural^6,7.

La acuicultura es una de las industrias que está reconocida a nivel mundial, como una economía para mejorar el sector de países desfavorecidos⁸. Se ha visto crecimientos de producción promedio de 9.2% por año desde 1970 a nivel mundial⁹. En el 2015 se proyectó la producción pesquera mundial en 164 millones de toneladas para este 2020¹⁰, pero se espera superar dicha proyección debido a que en el 2018 la FAO reportó que 156 millones de toneladas fueron destinadas para el consumo humano¹¹.

La acuicultura, es el sector que en la actualidad tiene el mayor crecimiento en la industria alimentaria, sin embargo, la crianza intensiva se ve amenazada por la aparición de enfermedades de tipo bacteriano causadas por Aeromonas, Pseudomonas, Vibrios y Flavobacterium, que generan mortalidad y pérdidas económicas^12-15. En 1997 se estimó una pérdida de 3 billones por año a nivel global y recientemente, se estima pérdidas económicas globales de 1.05 hasta 9.58 mil millones de dólares al año en la acuicultura^16,17. Por este motivo se utilizan antibióticos como tratamiento, no obstante, estudios revelan, que el uso excesivo e inadecuado de estos compuestos han originado resistencia bacteriana a los antibióticos, presencia de residuos de antibióticos en productos y sub productos acuícolas, sedimento, peces salvajes, en adición, las aguas residuales o descargas de centros de producción acuícola juegan un rol importante en la transferencia de genes de resistencia^18-21.

Frente a esta situación, se han planteado distintas alternativas como probióticos²², prebióticos^23-26, fitobióticos^27,28 y bacteriófagos para combatir dichas enfermedades^29-31, adicionalmente, estos muestran sinergismo al usarse junto a los probióticos y mayor efectividad que estos, al reducir bacterias patógenas^32-34. El uso de bacteriófagos para la prevención de infecciones bacterianas en la acuicultura podría ayudar en la sanidad acuícola y a brindar un producto inocuo al consumidor, sin miedo a consumir alimentos con residuos de antibióticos.

Por tal motivo, en esta revisión se postula el empleo de cocteles mixtos de fagos como alternativa al uso de antibióticos en la acuicultura.

 

Desarrollo

Definición, clasificación y mecanismo de acción de los bacteriófagos. Los bacteriófagos o fagos son virus altamente específicos que infectan, se replican en las células bacterianas sin invadir otras células y pueden presentar diferentes ciclos de infeccion^32,35,36. Estos virus se encuentran en grandes cantidades en el ambiente y son los depredadores naturales de las bacterias³⁷. Asimismo, los fagos tienen diferentes ciclos infectivos dentro de la bacteria: infección lítica, lisogénica, pseudo-lisogénica y crónica^38,39. La infección lítica es la única que no permite la multiplicación bacteriana, mientras que los otros ciclos de infección la permiten, cuando estas se encuentran en baja densidad poblacional. Según el ciclo de infección, se pueden clasificar en fagos virulentos o líticos y fagos lisogénicos o templados. Además, los enfoques actuales de la fago-terapia en acuicultura se orientan al uso de fagos líticos, que pertenecen a los Caudovirales que incluyen a las familias Myoviridae, Podoviridae, y Siphoviridae⁴⁰.

La infección de los fagos inicia con el reconocimiento de receptores específicos en la membrana bacteriana y la consecuente adhesión del virus, luego, el fago introduce su genoma en la bacteria y posteriormente se replica dentro de ella. Finalmente, liberan holinas y endolisinas (grupo diverso de pequeñas proteínas producidas por los bacteriófagos de ADNds) cuya función es formar poros en la membrana, desencadenar y controlar la degradación de la pared celular del huésped al final del ciclo lítico, causando lisis celular y liberación de nuevos fagos^40,41.

Fagos en acuicultura. Se ha justificado que los fagos pertenecientes a las familias Myoviridae, Podoviridae y Siphoviridae forman parte del microbioma intestinal de los peces, encontrándose en mayor cantidad los fagos templados que los líticos⁴². Los fagos utilizados en los diversos estudios fueron aislados del mar, ríos, lagos, aguas residuales y muestras de tejido (tabla 1 y 2), por lo que es razonable que los fagos aislados de medios líquidos tengan mejor desempeño suministrándolos en el agua que a través del alimento, la ventaja de usarlos en el agua es que controla las bacterias del ambiente (agua), de los animales en producción^43,44.

Tabla 1 Trabajos in vitro de fagos de bacterias que afectan a la acuicultura

Así mismo, el intervalo de tiempo entre la infección y el tratamiento, la dosis empleada y la vía de administración influyen en los resultados (tabla 2). Si bien se han empleado en el alimento, por vía intraperitoneal e inmersión, la literatura señala que los mejores efectos protectores se observa cuando se aplica en la vía intraperitoneal, sin embargo, la forma más práctica en producción comercial es por inmersión o en el alimento⁴³, pero la primera forma de aplicación es la que permite obtener los mejores resultados (tabla 2). Sin embargo, los fagos no forman parte de la formulación de la dieta alimenticia por lo que no pasan el proceso de extrusión, sino que el alimento se sumerge en fagos³³.

Tabla 2 Efectos de la utilización de fagos en peces

1IT: intervalo de tiempo entre infección y tratamiento, 2I.P.: intraperitoneal, 3pellet impregnado con fagos

Por otro lado, se han estudiado fagos individuales, cocteles de fagos y cocteles mixtos de fagos. La diferencia entre fagos individuales y cocteles de fagos está en la variedad de virus, se considera como coctel a partir de dos fagos, independientemente de pertenecer o no a la misma familia. Así mismo, la diferencia entre cocteles y cocteles mixtos radica en la variedad de bacterias hospederas, donde se considera como coctel mixto a partir de dos géneros bacterianos.

Se tiene amplia información de trabajos en fagos individuales que en cocteles, aunque existen suficientes estudios en fagos de Aeromonas, Pseudomonas y Vibrios por lo que ya se cuenta con cocteles mixtos (tabla 1 y 2). La mejor manera de emplear fagos en centros de crianza comercial es por medio de cocteles mixtos de fagos líticos, debido a la alta especificidad de los fagos y la dificultad de conocer todas las cepas bacterianas presentes en un centro de producción, ya sea para utilizarlos como promotores del crecimiento o como tratamiento de enfermedades³³.

Finalmente, se necesitan trabajos orientados al empleo de cocteles mixtos de fagos líticos como promotores del crecimiento y los efectos sobre los parámetros productivos, digestibilidad de nutrientes y desarrollo de vellosidades intestinales. Adicionalmente, los fagos han confirmado sinergismo al emplearse junto a los probióticos y ser más efectivos que estos al reducir las bacterias patógenas en otras especies animales^32,33. Por ese motivo, debería realizarse una comparación y combinación de los fagos con otras alternativas, como probióticos, prebióticos, aceites esenciales y ácidos orgánicos como se realizaron en otras especies animales^32,34.

Fago-resistencia. Los bacteriófagos y las bacterias tienen una relación de depredador y presa desde que ambos existen, lo que conllevó a una coevolución, donde las bacterias han encontrado estrategias para eludir a sus depredadores y los fagos formas de neutralizar dichas estrategias. Existe controversia sobre la fago-resistencia^43,45,49-51 y se han estudiado sus diversos mecanismos como: producción de polisacáridos, modificación de fago receptores, pérdida de fago receptores, sistema CRISPR-Cas y apoptosis, los cuales tienen índole genética⁵².

Pese a estas estrategias bacterianas, la modificación y pérdida de fago receptores sirven para evitar la adhesión del fago, pero tiene un costo de oportunidad alto ya que reduce su multiplicación y los fagos pueden cambiar sus fibras de cola para encontrar los receptores recién alterados⁵⁸. En cuanto a la producción de polisacáridos, las bacterias los usan para evitar la adhesión de los fagos, sin embargo, estos pueden producir despolimerasas que los degradan^59,60.

El sistema CRISPR-Cas es uno de los más estudiados ya que forma parte del sistema inmune adaptativo de las bacterias y lo utilizan para degradar el ADN del fago, no obstante, algunos fagos pueden proteger su material genético con una cubierta proteica “tipo núcleo”⁶¹. Finalmente, para combatir la fago-resistencia se tienen los cocteles de fagos mixtos y quorum quenching^56,62,63.

Actualidad de los fagos en acuicultura. Las pérdidas económicas asociadas al tratamiento de infecciones bacterianas, ha hecho que los científicos busquen nuevas alternativas de tratamiento con estrategias sostenibles. Una de ellas es la terapia con cocteles de fagos, caracterizada por ser una alternativa ecológica que ayuda en la prevención y control de bacterias patógenas⁶⁴. Los cocteles de fagos proporcionan el medio para eludir la resistencia a la presencia de un solo fago y permiten el tratamiento de diversos patógenos a la vez^65,66. Por ejemplo, un estudio demostró que al usarse cocteles de dos y tres fagos es más eficiente que cuando se usa un solo fago, en el control de Vibrio en acuicultura⁶⁴. Al agregar 75 µg/mL de Vplys60 (enzima endolisina codificada por fagos) inhibe en más del 90% la formación de biopelículas y reduce la población bacteriana, lo cual aumenta la tasa de supervivencia de Artemia franciscana y reduce la carga de Vibrio⁶⁷. En un estudio piloto, lograron determinar que el uso de coctel de fagos es una forma segura y viable de combatir infecciones de Vibrio (Vibrio alginolyticus, V. cyclitrophicus y V. splendidus) en pepino de mar (Apostichopus japonicus)⁶⁸. Los reportes científicos indican que el uso de fagos en acuicultura podría reducir los niveles de agentes patógenos y no causar daños nocivos en la estructura de la comunidad microbiana del tracto gastrointestinal del individuo e indirectamente mejorar la productividad.

Regulaciones en el uso de fagos en la acuicultura. La terapia con fagos está siendo limitada por la falta de un marco regulador que sea específico y diseñado teniendo en cuenta la naturaleza de los bacteriófagos⁶⁹. A pesar de los atributos que se le considera a los bacteriófagos como antimicrobianos, presentan capacidad de autoreplicación y características como autorestricción y no son tóxicos^70,71. Esto da una visión general a que no se pueden clasificar ni regular como antibióticos. En ese sentido, el limitado conocimiento y la escasa regulación conllevó a clasificarlos como sustancias que obstaculizan los ensayos clínicos⁷². Frente a esta situación, en Europa, investigadores están motivados a reclamar la regulación adecuada que permitan la generación de tratamientos eficientes con el uso de fagos o bacteriófagos⁷³. Un reporte lo indica que, ningún producto que se base en fagos está aprobado para su uso en humanos, excepto en los países que conforman la Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas. Esto es en parte a la falta de un marco regulatorio y por la limitada existencia de datos sobre el uso a gran magnitud⁷². Sin embargo, su uso se está aprobando para su aplicación en la agricultura por la Administración de medicamentos y alimentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en ingles) y el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA por sus siglas en ingles).

Productos comerciales. Si bien es cierto el uso de fagos no está aprobado para su uso en humanos, existen productos destinados a la mejora de la inocuidad de los alimentos o su aplicación para la reducción de plagas en la agricultura. Por ejemplo el producto cuyo nombre comercial es Listex TM, compuesto principalmente por Antilisteria monocytegenes fago P100. Otro producto es el Biotector® creado por Cheil Jedang Corporation, AgriphageTM para biocontrol de plantas, EcoShieldTM enfocado en Escherichia coli, están siendo comercializadas^74-77.

Con respecto a la acuicultura, Aquaphage y Enviphage son proyectos financiados por la Unión Europea, con el fin de crear una red de investigadores para el desarrollo de la fagoterapia en la acuicultura y determinar los efectos ambientales causados por el uso industrial^78,79. Estos lograron comprobar la efectividad del bacteriófago Listex P100 en la reducción de Listeria monocytogenes de la superficie de filete de salmón y bagre fresco^80,81. En anguila europea (Anguilla anguilla) se logró la tolerancia del organismo al BAFADOR^®, lo que estimuló los parámetros de inmunidad celular y humoral, y reduciendo la mortalidad pos experimento⁵⁷.

Ventajas y desventajas

Ventajas. Los bacteriófagos son eficaces y específicos debido a que actúan directamente en el agente patógeno y sin impactar negativamente en la salud de los peces (flora intestinal) ni de los seres humanos respecto a los antibióticos que destruyen toda la flora⁶⁵. Son considerados de origen natural y esto es traducido como un producto orgánico. Al auto replicarse son fáciles de aislarse y propagarse⁸². El uso es para combatir bacterias patógenas gram positivas y gram negativas⁸³. La aplicación directa con el agua o por aerosol facilita su uso⁸⁴. La preparación de múltiples componentes de fagos conlleva a ser sinérgico en coctel. Su compatibilidad con el alimento facilita su uso. Los cocteles se pueden usar para terapia y biosanación. No se ha reportado efectos indeseables en el uso, lo que le convierte en productos viables y omnipotentes⁸⁵. Los cocteles en la actualidad son relativamente baratos^10,86.

Desventajas o inconvenientes del uso. El uso de los fagos en el tratamiento de infecciones bacterianas requiere una identificación exacta de la especie bacteriana a ser controlada, su aplicación de fagos necesita aprobaciones regulatorias. En esta estrategia, asi como con los antibióticos en general, es el potencial de las bacterias pueden desarrollar resistencia a los medicamentos antibacterianos⁸⁷. Resistencia, incluso se está usando sin la previa consulta del consumidor con respecto a su aceptación. La manipulación genética para la incorporación de genes a la célula conlleva a una transferencia genética lo que podría generar patogenicidad y factores de virulencia^10,88. Respecto a este ultimo los científicos sugieren elegir fagos sin la capacidad de transmisión genética o ser modificados para eliminar el proceso natural^89,90.

 

Discusión

La aplicación de fagoterapia viene siendo una de las mejores alternativas para el tratamiento de infecciones por bacterias patógenas. Es una alternativa viable que puede reemplazar, en un futuro no muy lejano, a los antibióticos usados actualmente en la acuicultura. Su uso viene desde hace un siglo, desde que se descubrió por primera vez¹ y en la actualidad su aplicación está ayudado a solapar los grandes problemas de salud en la acuicultura. Actualmente, los científicos están trabajando con Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas Intercaladas Regularmente (CRISPR) basado en una serie de proteínas (Cas) con el fin de identificar la inmunidad adaptativa de los bacteriófagos. Ejemplo, en un estudio descubrieron un fago gigante de Serratia que logra evadir los sistemas CRISPR-Cas de tipo I, pero fue sensible a la inmunidad de tipo III⁵². Estas herramientas podrían ayudar en la identificación y creación de cocteles de fagos con fines de aplicabilidad en el tratamiento y control de infecciones bacterianas. En ese sentido, la terapia con fagos podría ser un método alternativo para reducir el uso exagerado de los antibióticos en la acuicultura. Al reducir las infecciones podría verse mejorada la producción por mejores conversiones de alimento y mayores ganancias de peso y obtener una mejor utilidad al finalizar el proceso.

Para obtener éxito y que la fagoterapia sea efectiva, se debe estandarizar y tener en cuenta ciertos factores como la rentabilidad pos aplicación, evaluar el impacto en el medio ambiente a corto, mediano y largo plazo, el método de uso o administración, la edad de los animales, la adecuada selección del patógeno a tratar y el nivel de afectación en el lote. La estandarización del uso debe ser evaluada por cada piso altitudinal que presentan las regiones del mundo y las especies existentes. Es por ello que, un monitoreo permite la identificación temprana de las enfermedades que puede ayudar contrarrestar los problemas más rápido y conlleva a tener una acuicultura más sostenible en el tiempo. En ese sentido, es importante tener un equilibrio de la producción y el mantenimiento de la salud integral de los sistemas acuícolas.

Por varias décadas, el ser humano ha usado a los antibióticos para proteger los sistemas acuícolas de muchas enfermedades, pero el uso excesivo de estos ha permitido que las bacterias creen resistencia a dichos fármacos. Al darse el uso excesivo de antibióticos en la acuicultura, puede inducir una tolerancia en los animales a estos medicamentos, pudiendo llegar a afectar la salud de los seres vivos, y ante ellos se considera contaminantes emergentes que son amenazas para los ecosistemas^91,92. Ante ello, es fundamental reducir el uso de antibióticos y aplicar otros métodos que sean más viables en el aspecto social, ambiental y económico. La fagoterapia juega un rol importante como una de las mejores alternativas, ya que no existen aún problemas regulatorios en su uso en la acuicultura. La posibilidad de combatir a las bacterias patógenas de los sistemas acuícolas con cocteles de fagos está siendo un fenómeno notable, debido a que es rentable, ecológico, seguro para la acuicultura y para el ser humano y animales que se benefician de ella. Aunque se ha reportado un cierto grado de fagoresistencia^93,94, y que los fagos lisogénicos pueden portar genes de resistencia a antibióticos capaces de conferir resistencia a una cepa bacteriana⁹⁵, estos efectos negativos pueden ser insignificantes respecto a la resistencia desarrollada al aplicar antibióticos siempre y cuando se identifique los mecanismos detrás de la propagación de dichos genes de resistencia a los antibióticos e identifique los nuevos genes antes de que se convierta en problemas de salud pública. Por lo que, estudios sobre los posibles impactos en el medio ambiente como la trasferencia de material genético a través de la transducción y la interrupción del microbioma deben ser considerados.

Aunque la experiencia a largo plazo en terapias ambientales con fagos es escaza, la mayoría de investigaciones publicadas no logran resaltar riesgo alguno que se asocie con la interrupción de la comunidad microbiana medida por fagos. Posiblemente se deba a su especificidad del huésped. A pesar de su aparente inocuidad, es necesario evaluar el efecto de cada bacteriófago comercial en la comunidad microbiana tratada antes de usarse a nivel industrial. Esto permitirá identificar la eficacia y la seguridad productiva, social y ambiental.

 

Conclusiones

Las enfermedades bacterianas producen mortalidad y pérdidas económicas en acuicultura, pero los fagos líticos son una alternativa para combatir la resistencia antimicrobiana. Son una alternativa a los antibióticos como promotores del crecimiento ya que no afectan a los microorganismos benéficos ni al animal, y posiblemente no generan residuos tóxicos.

El tratamiento con cocteles de fagos es considerado actualmente una alternativa viable frente a los antibióticos para el tratamiento de infecciones bacterianas en la acuicultura. El uso de bacteriófagos en la acuicultura no afecta la salud intestinal de los peces y posiblemente la de los consumidores. Sin embargo, cabe la posibilidad de que en un futuro se dé la fagoresistencia, para ello antes de la aplicación de bacteriófagos a escala industrial se debe analizar con el fin de identificar su eficacia y seguridad bajo un marco regulatorio.

El actual contexto científico, social y económico esta direccionado al uso de bacteriófagos en la actividad acuícola, pero constantemente se debe actualizar las bibliotecas de fagos utilizados debido a que los patógenos están en constante evolución y estos pueden variar entre países y zonas ecológicas y zonas latitudinales. En ese sentido, se necesita más estudios para señalar estrictamente la inocuidad ambiental y la seguridad alimentaria de productos tratados con fagos para los humanos y así poder identificar el fago ideal para casos concretos en la acuicultura.

 

Fuente de financiamiento

Los autores declaran que no recibieron ningún financiamiento específico para este artículo.

 

Conflictos de intereses

La investigación presente no tiene conflictos de intereses.

 

Agradecimientos

Los autores agradecen infinitamente a la Universidad Privada Antenor Orrego de Trujillo y al Instituto de Investigación en Ganadería y Biotecnología de la Universidad Nacional Toribio Rodríguez de Mendoza de Amazonas por el apoyo brindado para la realización de este trabajo.

 

Aspectos éticos

Los autores declaran que la escritura del artículo se desarrolló utilizando cuidadosamente el aporte intelectual de estudios previos en la literatura y reconociéndolos mediante el respectivo citado de autores y las fuentes.

 

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Nota del Editor:

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