Perfil epidemiológico de las infecciones invasivas por Streptococcus pneumoniae⁽¹⁾

Invasive streptococcus pneumoniae: epidemiological profile

Dras. Julia Bakir*, Angela S. de Gentile*, Gabriela López Holtmann**, Adriana Procopio** y Miryam Vázquez**

* Servicio de Epidemiología.
** Servicio de Bacteriología. Hospital de Niños "Dr, Ricardo Gutiérrez" (HNRG).
Correspondencia: Dra. Angela Gentile.
Beauchef 214, 6º piso. (1424) Ciudad de Buenos Aires.

(1)Artículo original de Argentina. Publicado en Archivos Argentinos de Pediatría 2001 y que fue seleccionadopara su reproducción en la VII Reunión de Editores de Revistas Pediátricas del Cono Sur. Uruguay

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Resumen

Introducción. Streptococcus pneumoniae (Sp) causa enfermedades invasivas de alta morbimortalidad, registrándose en la última década un aumento de la resistencia antibiótica.
Material y métodos. Con el objetivo de estudiar la epidemiología del Sp, su susceptibilidad antibiótica y los factores de riesgo de resistencia a penicilina (RP), se evaluaron en forma prospectiva 274 pacientes con infecciones invasivas por Sp internados en el HNRG entre 1993 y 1999, inclusive. La mediana de edad fue de 21,5 meses (rango 1-180), la relación varón/mujer fue de 1,7:1; 11,8% eran desnutridos de II-III grado; 52,6% tenía enfermedad de base (respiratoria crónica o recidivante, 38,9%).
A partir del aislamiento bacteriológico de Sp se realizó el seguimiento clínico-epidemiológico del paciente.
Resultados. De 293 presentaciones clínicas, la más frecuente fue neumonía (64,2%), siguiendo meningitis (11,6%), sepsis/bacteriemia (10,9%), peritonitis (7,8%) y 16 pacientes presentaron formas asociadas.
El Sp se recuperó de 325 materiales de cultivo: sangre, 55,1 %; líquido pleural, 27,1%; LCR, 9,2%; líquido peritoneal, 5,5% y otros, 3,1%.
La RP global fue: 31,8% (87/274), con 17,9% resistencia (R) alta, observándose diferencias en la distribución anual. El 65,5% (57/87) de las cepas RP también lo eran a cefalosporinas de tercera generación (C3^aG).
Los factores de riesgo de infección por SpRP fueron: infección intrahospitalaria (RR 2,72; 2,00-3,69), tratamiento previo con ß lactámicos (RR 2,61; 1,91-3,55), neumonía (RR 2,06; 1,32-3,22), edad < 2 años (RR 1,72; 1,18-2,49).
Los predictores independientes hallados con el análisis multivariado fueron: tratamiento antibiótico previo con ß-Iactámicos (p= 0,0003), infección intra hospitalaria (p= 0,0019) Yneumonía (p= 0,0445).
La letalidad fue de 6,2% (17/274), no presentando correlación con laRP.
Conclusión. Este tipo de estudios permite orientar conductas terapéuticas y el uso prudente de antibióticos.

Palabras clave: Infecciones invasivas, Streptococcus pneumoniae, resistencia antibiótica, factores de riesgo.

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Abstract

Introduction. Streptococcus pneumoniae (Sp) is a main cause of morbidity and mortality in children, and the increasing rates of drug resistant strains have been reported.
The objectives of this study were to determine the epidemiology of invasive pneumococcal infections and the risk factors of Sp penicillin resistance (PR).
Material & methods. Two hundred seventy four children with invasive pneumococcal infections hospitalized in a children hospital, in the 1993-1999 period; the median age was 21.5 montlis (1 month-18 years), the male to female ratio was 1.7:1.
Fifty two percent of cases reported an underlying disease.
Results. The most frequent diseases were: pneumonia 64.2%, meningitis 11.6%, sepsislbacteriemia 10.9%, peritonitis 7.8%. Sp was recovered in 325 samples: blood in 55.1 %, pleural fluid 27.1 %, cerebrospinal fluid (CSF) 9.2%, peritoneal fluid 5.5% and other fluids obtained by puncture 3.1%.
PR rate was 31.8% (87/274), 17.9% were highly resistant. Différences in the annual distribution was observed.
65.5% from PR strains were resistant to third generation cephalosporms too.
PR was associated with: previous beta-lactam antibiotics therapy (RR 2.61; 1.91-3.55); nosocomial infection (RR 2.72; 2.00-3.69), pneumonia (RR 2.06; 1.32-3.22), and age under two years (RR 1.72; 1.182.49).
Results from multivariate logistic regression analysis of binary predictors ofPR were: previous beta-Iactam antibiotics therapy (p=0,0003), nosocomial infection (p=0.0019) and pneumonia (p=0.0445).
Mortality was 6.2% (17/274) without correlation with PR.
Conclusion. These findings suggest the need for a continuous surveillance, control of drug resistant pneumococci and vaccination with an effective vaccine among high-risk patients.

Keywords: Invasive infection, Streptococcus pneumoniae, antibiotic resistance, riskfactors.

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Introducción

Streptococcus pneumoniae (Sp} sigue siendo el agente causal más importante de las infecciones bacterianas invasivas, particularmente neumonías, en niños mayores de treinta días.
Es el segundo agente etiológico de las meningitis bacterianas en niños menores de dos años (excepto cuando ocurren brotes epidémicos por Neisseria meningitidis) y el primero en países en donde se han implementado programas de vacunación masiva anti Haemophilus influenzae b.
El incremento de la prevalencia de Sp resistentes a penicilina (SpRP) ha provocado un renovado interés en la epidemiología de este microorganismo.
En el año 1963, en Boston, se observó por primera vez resistencia moderada a la penicilina en algunas cepas de Sp. Cuatro años más tarde aparecieron cepas con igual grado de resistencia en Australia y posteriormente en Nueva Guinea.¹
A comienzos de la década del 70, en EE.UU. se informaron varios casos de infecciones por SpRP, principalmente en niños crónicamente enfermos.²
En 1977, comenzaron a aparecer en Sudáfrica infecciones por Spcon alta resistencia a penicilina y múltiple resistencia a otros antibióticos.³
Ya en la década del 80, el incremento de la prevalencia del SpRP se convirtió en un problema mundial, aumentando en la última década a una velocidad alarmante,^4,5observándose variaciones en las tasas entre distintas regiones geográficas y entre diferentes hospitales en una misma región geográfica.⁶
Actualmente, la máxima incidencia mundial de SpRP se encuentra en Corea, con 89% de resistencia a penicilina;⁷ sin embargo esta situación merece algunas consideraciones, ya que ha habido diseminación en nosocomios de un clon resistente.
Las tasas más altas de SpRP en Europa se comunicaron en España(45%), Hungría y Rumania⁸ (mayor del 50% ).
Por el contrario, la resistencia a la penicilina sigue siendo comparablemente baja en otras zonas de Europa Occidental. En Inglaterra, más del 98% de los aislamientos fueron sensibles a la penicilina. También se comunicaron tasas bajas de resistencia en Italia,⁹ Alemania¹⁰ y Dinamarca,¹¹
En Sudamérica, datos del Uruguay y Argentina indican que el 36% de los aislamientos son RP;¹² en Brasil, la tasa de RP es de aproximadamente el 18%¹³ y en Colombia, del 12%.¹⁴
La resistencia en EE.UU. se mantiene baja (6,6%) excepto para algunas áreas que excede el 20%.¹⁵
En contraste con otros patógenos bacterianos, la resistencia del Sp a la penicilina no está mediada por la producción de betalactarnasas; el mecanismo de resistencia involucra el desarrollo de formas alteradas de las proteínas ligadoras de penicilina (PLP), determinando la disminución de la afinidad a los antibióticos betalactámicos¹⁶, Se especula que los genes de PLP alterados surgen del intercambio de material genético con otras bacterias.³
En las cepas susceptibles a la penicilina se identifican 6 PLP, que incluyen: 1a, lb, 2a, 2b, 2x y 3 de alto peso molecular. El Sp puede adquirir genes exógenos que alteran la afinidad de las PLP por los betalactámicos,¹⁷ generando diferentes grados de resistencia.¹⁸
Las alteraciones de PLP 2b provocan la penicilinorresistencia en la mayoría de las cepas resistentes.
La multirresistencia se define como resistencia a tres grupos diferentes de antibióticoso más⁵. Sp puede adquirir resistencia a otros antibióticos por conjugación con otros Streptococcus, como los del grupo viridans.
Los dos principales factores que contribuyen en forma reconocida alaapariciónderesistenciaalapenicilinason:1)presión selectiva por la administración excesiva de antibióticos; 2) exposición a numerosos individuos que pueden estar colonizados; ej.: en las guarderías. Los lactantes y los niños pequeños son especialmente susceptibles a la colonización por neumococos y las infecciones por cepas resistentes son más prevalentes entre los niños que entre los adultos.

Objetivos

Con el fin de determinar la epidemiología de las infecciones invasivas por Sp, definir la susceptibilidad global de las cepas de Sp a penicilina y cefalosporinas de tercera generación y su distribución anual, como así también identificar los factores de riesgo de infección por SpRP, se realiza un programa de vigilancia permanente de las infecciones invasivas a Sp en el Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez (HNRG). El objetivo del presente trabajo es la comunicación de los resultados obtenidos en este programa hasta el año 1999.

Población

Se estudiaron 274 pacientes con infección invasiva por Sp internados en el HNRG entre enero de 1993 y diciembre de 1999 inclusive.

Los criterios de inclusión del estudio fueron:

• niños con diagnóstico clínico de neumonía, meningitis, sepsis, artritis o peritonitis con cultivo positivo para Sp de sitios normalmente "estériles".

Material y Métodos

A partir del aislamiento bacteriológico de Sp se realizó un seguimiento prospectivo del paciente completándose una ficha clínico-epidemiológica.

Se estudiaron las siguientes variables:

• Datos personales: edad, sexo, procedencia.
• Antecedentes personales: estado nutricional, enfermedad de base, inmunocompromiso, internaciones previas.
• Enfermedad actual: fecha de ingreso, tiempo de evolución, tratamiento antibiótico previo, forma clínica, material de cultivo del cual se aisló el Sp, sensibilidad antibiótica, complicaciones, infección nosocomial, tratamiento instituido, estado al egreso, tiempo de internación.

La infección nosocomial fue definida de acuerdo a los criterios de NNlS (EE.UU.)¹⁹.

Métodos bacteriológicos

El Sp fue identificado por coloración de Gram, reconocimiento de morfología típica y alfa hemólisis en placas de Agar tripticasasoya con 5% de sangre de carnero, inhibición de crecimiento con discos de optoquina 5 µg (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, Maryland, EE.UU.)²⁰ y confirmación serológica por coaglutinación (Phadebact^®, Pneumococcus Test, Huddinge, Suecia).
En todas las cepas se determirtó la sensibilidad a penicilina (PEN) con discos de oxacilina de l µg (Difco) según recomendaciones de The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), EE.UU., documento M2-A6 Tabla 2G.

En las cepas oxacilino-resistentes (halos de inhibición < 20 mm), se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) a PEN y cefalosporinas de tercera generación (C3^aG) por:

• Macrodilución (enero 1993-mayo 1996) en caldo Mueller Hinton suplementado con 5% de sangre lisada de caballo, según normas NCCLS, documento M7A4²¹ Tabla 2G.
• E-Test (AB BIODISK, Piscataway, NI): a partir de mayo de 1996, en agar Muel1erHinton suplementado con 5% de sangre de carnero incubado en atmósfera de C02.²²

Los puntos de corte utilizados fueron definidos de acuerdo al NCCLS, M7A4,²¹

Métodos estadísticos

Los datos fueron analizados mediante el programa Epi Info v. 6.03.

Se consideró significativa una p<0,05.

Las variables no paramétricas fueron analizadas con la prueba de chi cuadrado o la de chi cuadrado para tendencia según correspondiera. Se utilizó como medida de asociación el riesgo relativo (RR) con el 95% de intervalo de confianza.

Se efectuó análisis multivariado usando, para las variables categóricas, regresión logística múltiple mediante elprograma SPSS 7.5.

Resultados

De los 274 pacientes estudiados, el 63,1% correspondió a pacientes de sexo masculino, siendo la relación varón/mujer de 1,7: 1.

La mediana de edad fue de 21,5 meses (rango 0-180), el 52,6% eran menores de dos años.

El 71,5% (1961274) provenía del Gran Buenos Aires; el 11,7% (32/274) eran desnutridos de II y III grado.

El 52,6% (1441274) tenía enfermedad de base: enfermedad respiratoria 38,9%, inmunodeficiencia 20,2%, nefropatías 18,1% y hepatopatías 5,6%.

Streptococcus pneumoniae se recuperó de un total de 325 materiales de cultivo: sangre: 55,1%, líquido pleural: 27,1%, líquido cefalorraquídeo (LCR): 9,2%, líquido peritoneal: 5,5% y otros 3,1%.

Se detectaron 293 formas clínicas, 16 pacientes presentaron dos o más formas asociadas. La forma clínica más frecuente fue la neumonía con derrame o sin él: 64,2% (188/293), seguida por las meningitis: 11,6%(341293), sepsis/bacteriemia: 10,9% (32/ 293), peritonitis: 7,8% (23/293), otros: 5,5%.

Análisis de susceptibilidad del Sp

La resistencia (R) global a penicilina fue de 31,8% (87/274); el 13,9% presentó R intermedia y 17,9% R alta. La R a C3^aG fue del 20,8% (57/274); con R intermedia: 15,7% y R alta: 5,1% (Gráfico 1).

La distribución anual de los aislamientos de Sp y la RP y a C3^aG se observan en el Gráfico 2.

El 65,5% (57/87) de las cepas RPtambién lo era aC3^aG (Gráfico 3).

Al analizar la RP en las.diferentes presentaciones blínicas (Tabla 1), se observó que las neumonías presentaron una alta tasa de RP (37,2%), seguida de sepsis/bacteriemia (25,0%) y meningitis (17,6%).

En el análisis univariado, los factores de riesgo asociados a infecciones por SpRP, según se observa en la Tabla 2, fueron:

a) Tratamiento con antibióticos beta-lactámicos en los últimos 7 días.
b) La presencia de infección intrahospitalaria.
c) Neumonía como forma clínica.
d) Edad menor de dos años.

No se halló relación estadísticamente significativa entre la RP y el antecedente de internaciones previas, ni tampoco con la presencia de enfermedad crónica de base, inmunosupresión, ni con la mortalidad.

Cuando se efectuó análisis mu1tivariado se hallaron como predictores independientes: haber recibido tratamiento con antibióticos ß-lactámicos en los 7 días previos al aislamiento del SpRP (p=0,0003), la infección intrahospitalaria (p=0,00l9) y la presentación, clínica de neumonía (p=O,0445)(Tabla 3).

La letalidad global fue de 6,2% (17/274), siendo las tasas según las diferentes formas clínicas de 4,8% (9/188) para las neumonías, 14,7% (5/34) para las meningitis, 12,5% (4/32) para las sepsis/ bacteriemias.

Conclusiones

Los predictores independientes hallados con el análisis multivariado fueron: tratamiento previo con ß-lactámicos, infección intrahospitalaria y neumonía.

Discusión

Durante el último cuarto de siglo y principalmente en la última década, la prevalencia de SpRP se incrementó progresivamente en todo el mundo.^3,23 Las tasas comunicadas varían enormemente entre distintos países y dentro de un mismo país.

En nuestro estudio, la tasa global de SpRP fue del 31,8% (87/ 274) (17,9% RP alta), coincidiendo con las comunicaciones de los últimos años,^12,24 en las cuales la Argentina está definida en una situación epidemiológica intermedia entre países con baja resistencia (como Inglaterra, Italia, Alemania, Suiza y algunas áreas de EE.UU.) y aquéllos con resistencia mayor a 40%, como Hungría, Sudáfrica y España.

El aumento de resistencia en los años estudiados muestra una importante diferencia entre los períodos 1993-1994 y 1995-1999. Desde 1995 se mantiene una tendencia estable en los porcentajes de resistencia.

La R a C3^aG fue del 20,8% (R alta: 5,1%)

El 65,5% (57/87) de las cepas RP también era R a C3^aG.

La R a C3^aG también fue aumentando en forma progresiva en la última década en diversas partes del mundo.²⁵

Las cepas de SpPR fueron aisladas en 37,2% de los casos de neumonías, mostrando diferencias significativas con las otras formas clínicas, las cuales presentaron tasas menores. Si bien el 17,6% de las cepas aisladas de pacientes con meningitis eran RP, cabe destacar que 4 de los 6 pacientes tenían enfermedad de base.

La infección por SpRP estuvo asociada al trataJiento con antibióticos ß-lactámicos en los últimos 7 días. Una variedad de estudios han mostrado que las infecciones por SpRP están relacionadas con el uso reciente de antibióticos (como profilaxis o tratamiento).^26-28

Levine y col. encontraron asociación entre la asistencia ajardines maternales, la ocurrencia de otitis y el tratamiento antibiótico previo en los últimos tres meses y la infección por cepas resistentes²⁹ Un estudio realizado en Argentina y Uruguay¹² reveló que el uso de penicilina o ampicilina (y no de otros antibióticos) en los tres meses previos a la infección es un factor de riesgo de resistencia.

Chen y col. discuten la importancia de los factores socioeconómicos y el uso de antibióticos en el desarrollo de la resistencia a Streptococcus pneumoniae.³⁰

En España, Ramos y col. encontraron asociación significativa entre la RP y la administración de antibióticos ß-lactámicos en el mes previo.³¹

Esto destaca la necesidad del uso prudente y racional de antibióticos en niños, fundamentalmente en las áreas ambulatorias, en donde los antibióticos ß-lactámicos son frecuentemente usados.

Sin embargo, si bien la presión de selección asociada al uso de antibióticos favorece el aumento de aislamientos de SpRP, se observó que los neumococos también se diseminan a partir de regiones endémicas y provocan enfermedades en poblaciones en las que no prevalece el consumo de antibióticos. Muñoz y col³²aislaron una cepa de SpRP que se propagó desde España hacia EE.UU.

En Houston se observó que las cepas de SpRP eran genéticamente similares a las aisladas en Alaska, España e Islandia.³³

Más recientemente se descubrió que un clon tipo 23F multirresistente en EE. UU. estaba relacionado con cepas multirresistentes de España y Sudáfrica. Muchas cepas de neumococos multirresistentes de los EE.UU. evolucionaron del serotipo 23F.³⁴

Prevalencias altas de SpRP han sido informadas en Europa, principalmente en España y Francia, en donde los antibióticos son prescriptos ampliamente y muchas veces en forma inadecuada. La baja prevalencia de SpRP en Alemania y en el Reino Unido coincide con el manejo racional y bajo consumo de antibióticos.³⁵

Otros factores de riesgo de RP hallados, coincidiendo con trabajos previos, fueron la infección nosocomial^36,37 y la presentación clínica de neumonía,²⁴ siendo la meningitis la infección invasiva significativamente menos probable de ser producida por SpRP.^16,24

En nuestro trabajo encontramos que también la RP se asoció en forma significativa a la edad menor de dos años.

Sin embargo, al efectuar el análisis multivariado, la edad no resultó un factor predictivo; los menores de dos años son precisamente el grupo de edad en el cual se prescribe una mayor cantidad de antibióticos B-lactámicos y por otra parte presentan mayor incidencia de cuadros de neumonía con aumento del riesgo de infección hospitalaria.

Nava y col. informaron asociación con la edad menor de 4 años;²⁸ Hofmann y col., con la edad menor de 6 años²⁵ y, en Corea, Lee y col. describieron como factor de riesgo a la edad ≤ 15 años.³⁶

No hallamos asociación significativa de la infección por SpRP con la inmunosupresión, si bien en otros trabajos la citan como factor de riesgo.^27,37

Deeks y col.¹² concluyeron que la susceptibilidad a la penicilina no parece estar relacionada con la severidad de la enfermedad; en forma similar, encontramos que la letalidad no presentó relación significativa con la infección por SpRP.

Estos hallazgos tienen importancia clínica, pues el hecho de que un paciente presente una forma invasiva a SpRP no condiciona una peor evolución y, como contrapartida, el hallazgo de factores de riesgo no obliga a un cambio del tratamiento antibiótico cuando la respuesta clínica es eficaz.

La emergencia de SpRPplantea nuevos desafíos clínicos y refleja un cambio en la epidemiología de las infecciones por Sp.

Los resultados de este estudio indican la necesidad de mantener una vigilancia activa de los patrones de susceptibilidad que permita orientar las conductas terapéuticas, el uso prudente de antibióticos y el control de la diseminación de SpRP.

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