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Lupus eritematoso sistémico

Systemic lupus erythematosus

Drs.: Héctor Mejía Salas*, Alfredo Mendoza Amatller**

* Médico Pediatra. Epidemiologo clínico. Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga". La Paz ­ Bolivia.
** Pediatra-Inmunoalergologo. Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga". La Paz ­ Bolivia.

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Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la producción de numerosos anticuerpos contra auto-antígenos, formación de complejos inmunes y disregulación inmune que resulta en daños en cualquier órgano incluyendo riñón, piel, elementos formes de la sangre y sistema nervioso central, etc.

La historia natural de la enfermedad es impredecible, los pacientes podrían presentarse con síntomas de muchos años de evolución o con una enfermedad aguda mortal; debido a esta variedad de manifestaciones, el LES debería ser considerado en el diagnóstico diferencial de muchas patologías incluyendo: fiebre de origen desconocido, artralgia, anemia, nefritis, psicosis y fatiga. El diagnóstico precoz y un tratamiento individualizado han mejorado el pronóstico de una enfermedad a menudo mortal.

Epidemiología

Es menos común en los niños que en los adultos, se estima que 15 a 17% de los casos se presentan antes de los 16 años, es también menos común en niños de 10 años y raro en niños menores de 5 años; el sexo femenino es el más afectado con una tasa de 5 a 10: 1, se estima que la prevalencia de LES es de 5 a 10 por 100.000 niños.

El LES ataca a todos los grupos étnicos, pero es más frecuente y más severo en afroamericanos, latinos, asiáticos y europeoamericanos.

El lupus es más severo en los niños que en los adultos, donde la enfermedad renal afecta de 50 a 90% de niños, por lo cual la mortalidad es mayor, actualmente con tratamientos agresivos en pacientes con compromiso renal la sobrevida a 5 años puede alcanzar hasta el 90% y en pacientes sin compromiso renal incluso al 100%. Las causas de muerte de los niños con LES generalmente son el resultado de infecciones, nefritis, insuficiencia, renal, enfermedades del sistema nervioso central o hemorragia pulmonar. El infarto de miocardio podría ocurrir en adolescentes o adultos jóvenes como una complicación a largo plazo del uso de corticosteroides.

Etiología y patogénesis

El lupus eritematoso sistémico resulta de la interacción de la susceptibilidad genética y factores ambientales, algunos componentes genéticos comprometidos son: HLA II y III, FcgammaRIIa, FcgammaRIIIa, proteína ligadora de manosa, SSA/Lo, CR1, IL-6, IL-10, Bcl-2, alotipos Ig Gm y Km, receptores de células T y HSP-70 se han asociado a LES o nefritis lúpica. Muchos casos reportados en animales de experimentación sugieren que la infección por algunos agentes podría tener un rol causal en el desarrollo de la enfermedad, así por ejemplo un estudio de casos y controles ha evidenciado que el 99% de los pacientes con LES tienen seroconverisón positiva para virus Epstein Barr, comparado con otro grupo de pacientes con otras enfermedades autoinmunes tales como miositis o artritis reumatoide en las cuales la seroconversión positiva alcanza 72%.

El rol de los estrógenos en la patogénesis del LES ha sido sugerido debido a que el estradiol incrementa la expresión de calcineurina en los cultivos de células T de pacientes con lupus, la calcineurina puede alterar los genes de regulación de citoquinas y eventualmente la colaboración de células T y B. Por el contrario la testosterona disminuye la producción de IgG de pacientes con lupus en células mononucleares periféricas.

En el lupus existe una gran producción de autoanticuerpos que lleva a la formación de complejos inmunes que mediante ligación directa o depósito producen daño tisular. Todavía no está claro si estos anticuerpos son producidos en respuesta a la exposición de auto-antígenos normalmente no expuestos o como consecuencia de un amplio espectro de disregulación inmune que resulta en la excesiva producción de numerosos anticuerpos sin relación al estímulo primario. Los pacientes con LES producen anticuerpos contra el DNA, otros antígenos nucleares, ribosomas, plaquetas, eritrocitos, leucocitos y otros antígenos tisulares específicos; de esta manera los complejos inmunes resultantes y probablemente una respuesta autoinmune célulo-mediada producen un daño tisular amplio.

Entre los fármacos que inducen LES se puede mencionar a la procainamida que es la responsable de la mayoría de los casos, hidralazina, metildopa, isoniazida, quinidina, clorpromazina, anticonvulsivantes, antitiroideos y minociclina. Los anticuerpos antihistona son característicos en este tipo de lupus.

Clínica

El año 1982 el Colegio Americano de Reumatología definió como necesarios para el diagnóstico de LES 4 de 11 criterios clínicos y de laboratorio, ver cuadro # 1.

Un estudio norteamericano ha descrito la diversidad de presentación del LES en niños y ha encontrado como más frecuentes las siguientes manifestaciones clínicas: musculoesqueléticas (artritis, mialgias y debilidad) 74%, cutáneas 72%, constitucionales 67%, neurológicas (cambios de humor, depresión y psicosis) 28%, renales (proteinuria o hematuria) 28%, linfadenopatías 15%, fenómeno de Raynaud 10%; siendo menos frecuentes las serositis.

Las lesiones cutáneas, ver cuadro # 2, se presentan en 85% de los pacientes con LES, el eritema en alas de mariposa es clásico y se presenta en aproximadamente 60% de los pacientes, el eritema solo envuelve la epidermis, es simétrico, sobrelevantado, se localiza en las eminencias malares, sobre el dorso de la nariz, expandiéndose a los surcos nasogenianos, en ocasiones se extiende hasta la frente o sobre las orejas.

Por el contrario el lupus discoide es profundo, compromete la dermis y no es simétrico, puede ocurrir en la cara, en el cuero cabelludo o en los miembros, dejando atrofia y cicatriz, es inusual en niños y no se asocia con manifestaciones sistémicas.

La fotosensibilidad es frecuente, dejando lesiones maculopapulares en cualquier parte del cuerpo sobre todo en las zonas de exposición al sol; la vasculitis cutánea se encuentra en aproximadamente el 20% de los pacientes con LES, puede desarrollarse en las piernas, sobre las prominencias óseas y ocasionalmente sobre las palmas y plantas.

Las lesiones mucosas se desarrollan en el paladar duro, las mismas se presentan durante la enfermedad activa, las úlceras aftosas en la boca o en la faringe se desarrollan precozmente en el curso de la enfermedad; también puede presentarse una perforación asintomática en el tabique nasal. Otras manifestaciones cutáneas incluyen alopecia difusa, fenómeno de Raynaud, livido reticularis, enfermedad bullosa o ampollosa de la piel, eritema nodoso, hipopigmentación, hiperpigmentación, púrpura, teleangiectasias, petequias, urticaria y lesiones angioneuróticas.

La artritis y la artralgia son síntomas frecuentes; la artritis es frecuentemente poliarticular y afecta las articulaciones interfalángicas proximales de las manos, el dolor es intenso y puede ser migratorio; es mínimamente proliferativa y raramente erosiva. La artritis deformante es inusual y si esta presente se asocia a anticuerpos contra la ribonucleoproteina U1 y es usualmente secundaria a la artropatía de Jaccoudlike.

Las mialgias y debilidad muscular afectan generalmente a los músculos proximales y se presentan en la fase aguda de la enfermedad, el dolor muscular se relaciona con el incremento de enzimas musculares: CPK, AST y ALT.

La necrosis avascular ósea es una complicación frecuente que se presenta en aproximadamente 25% de los niños con LES, compromete generalmente la cabeza del fémur y la meseta de la tibia y se relaciona con vasculitis y la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.

La enfermedad renal se manifiesta por hipertensión, edema de las extremidades inferiores, cambios retinales y manifestaciones clínicas asociadas con anormalidades de los electrolitos, nefrosis o insuficiencia renal aguda. La enfermedad renal es más frecuente en niños que en adultos y se presenta en aproximadamente 50% de la población al diagnóstico inicial, posteriormente el 90% de los niños tienen compromiso renal en el curso de la enfermedad.

Generalmente los niños con compromiso renal tienen una enfermedad severa y rápidamente progresiva.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), basada en datos de microscopia óptica, de inmunofluorescencia y electrónica clasifica a la nefritis lúpica de la siguiente manera:

- Clase I.- Sin anomalías histológicas.

- Clase II.- Proliferación mesangial, en la que los pacientes con enfermedad renal presentan proteinuria o hematuria.

- Clase III.- Proliferativa focal, los glomérulos se afectan en menos de 50%.

- Clase IV.- Nefritis lúpica proliferativa difusa, con afectación de más del 50% de los glomérulos, es la forma más común y grave de la nefritis lúpica.

- Clase V.- Nefritis lúpica membranosa, la variante más rara, probablemente secundaria a terapia esteroidea.

La enfermedad pulmonar incluye pleuritis, neumonitis aguda, fibrosis pulmonar, hemorragia alveolar, miopatía respiratoria y diafragmática e hipertensión pulmonar. El derrame pleural y la pleuritis son las manifestaciones más frecuentes cuando la enfermedad está activa.

La afectación cardíaca incluye pericarditis, soplos asociados a endocarditis e insuficiencia cardíaca debida a miocarditis o infarto.

La afectación del sistema nervioso central (SNC) en el lupus es una complicación muy grave que tiene un variado espectro de signos y síntomas que van desde la cefalea leve, convulsiones, corea, déficit cognoscitivo, psicosis y coma. Otras manifestaciones inusuales comprenden: pseudotumor cerebral, meningitis aséptica, leucoencefalopatía, mielitis transversa, déficits cognitivos globales y neuropatías periféricas.

Aproximadamente el 40% de los niños podría tener compromiso del sistema nervioso central y aún más cuando se consideran las manifestaciones psiquiátricas, las cuales pueden ser asociadas con anticuerpos antiribosomales P.

La depleción de las líneas hemáticas puede ser de una o todas, así la anemia es frecuente en niños con LES la misma que es normocítica normocrómica asociada con el proceso inflamatorio crónico, la anemia hemolítica es rara. La púrpura trombocito-pénica autoinmune resulta de la producción de anticuerpos antiplaquetarios. La leucopenia y linfopenia pueden presentarse ya sea en forma secundaria a la enfermedad o por el tratamiento inmunosupresor.

Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son: disfagia, diabetes insulino dependiente, hipotiroidismo, infecciones del tracto urinario, linfadenopatía, dolor abdominal, hepatoespleno-megalia, parotiditis, pancreatitis y ateroesclerosis.

Lupus neonatal

El lupus neonatal es una enfermedad transitoria y autolimitada, sin embargo el bloqueo cardiaco congénito es irreversible y se asocia con alta mortalidad. La transferencia materna de anticuerpos anti Ro y anti La a través de la placenta durante el segundo trimestre del embarazo juega un rol importante en la patogénesis de la lesión de tejidos. Los compromisos dermatológico, hepático y hematológico son transitorios y usualmente desaparecen a los seis meses, paralelos a la declinación de anticuerpos maternos en la circulación del neonato.

Diagnóstico

La sospecha clínica es importante, la poliartritis y la dermatitis son las manifestaciones más frecuentes, sin embargo cualquier síntoma o signo puede ser la manifestación inicial de la enfermedad como trombocitopenia, artritis o pericarditis, incluso una variedad de disturbios como la ansiedad o la depresión se describen como síntomas iniciales.

La evaluación laboratorial inicial debería incluir un hemograma completo con recuento de plaquetas; reactantes de fase aguda (velocidad de eritrosedimentación y proteína C reactiva, recuento de reticulocitos; electrolitos, pruebas de función hepática y renal.

La detección de anticuerpos antinucleares (ANA), ocurre en el 95% de los pacientes con la enfermedad y es poco probable tener la enfermedad en su ausencia. Los ANA son positivos también en muchas otras enfermedades reumáticas, autoinmunes hepáticas o tiroideas; se ha visto también que pueden aparecer positivas a bajos títulos en enfermedades virales y en 2% de la población normal. El grado de positividad es importante para el diagnóstico, es decir los títulos menores al doble del límite normal deben ser vistos con escepticismo, el valor predictivo positivo de la prueba aumenta con el incremento de los títulos.

Los anticuerpos a doble cadena de ADN y Smith y antígenos ribonucleicos son más específicos que otros anticuerpos antinucleares; su presencia no predice alguna manifestación particular de la enfermedad, aunque la nefritis es más común en pacientes con anticuerpos contra ADN nativo.

Los anticuerpos antifosfolipídicos se encuentran aproximadamente en 1/3 de los pacientes con LES y están asociados con síntomas clínicos de trombosis venosa profunda, oclusiones arteriales, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, migraña, fenómenos vasoespásticos y fenómeno de Raynaud. La prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada es una prueba de tamizaje inicial para los anticuerpos antifosfolipídicos.

También se podrían estudiar otros autoanticuerpos, los cuales podrían ser asociados con manifestaciones clínicas específicas, incluyendo anticuerpos anti-Ro y anti-La asociados con el síndrome de Sjoren así como los anticuerpos antiribonucleopro-teína (anti-RPN).

La cuantificación de inmunoglobulinas constituye un examen útil debido a que los pacientes con lupus a menudo presentan hipergamaglobulinemia y tienen una alta incidencia de inmunodeficiencia; también son útiles la medición de los niveles de complemento, incluyendo el complemento hemolítico total, C3 y C4, los cuales a menudo constituyen marcadores de enfermedad activa.

Tratamiento

El recurso más importante en el cuidado médico de los pacientes con LES constituye un cuidadoso y frecuente control clínico y laboratorial que permitirá la adaptación individualizada del tratamiento médico. El lupus es una enfermedad crónica en la cual los pacientes deberán ser monitorizados indefinidamente.

La artritis y serositis pueden controlarse con aspirina o con otros AINE, los antimaláricos, son ampliamente usados en niños con manifestaciones dermatológicas y musculoesqueléticas leves a moderadas. Los antimaláricos disminuyen los niveles de colesterol sérico de pacientes que reciben corticoides, y se ha sugerido el inicio precoz de esta terapia en niños con lupus y tratamiento esteroideo con el objetivo de reducir el riesgo de ateroesclerosis prematura. La trombocitopenia y la anemia hemolìtica usualmente responden a dosis moderadas de glucocorticoides, danazol, dosis bajas de vincristina o ciclofosfamida. Las afecciones del pulmón y del corazón responden a la terapia con glucocorticoides; actualmente no existe pleno consenso para el manejo de la nefritis lúpica pero se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides no previene la progresión de la nefritis; se han probado innumerables regímenes terapéuticos que han evidenciado que el tratamiento que incluye inmunosupresores además de los corticoides es más efectivo que la utilización de solo los segundos.

El uso de pulsos endovenosos de ciclofosfamida en forma mensual versus tratamiento oral diario ha demostrado ser menos tóxico para la vejiga, y tener menos efecto de esterilización si es que la administración coincidiera con los ciclos menstruales.

No está claro el tratamiento del lupus con compromiso en sistema nervioso central, sin embargo la angiopatía primaria comúnmente es tratada con glucocorticoides, pero el beneficio es irregular y las tasas de complicaciones son grandes incluyendo, infecciones, convulsiones y muerte.

Complicaciones

El LES es una enfermedad de alto riesgo, con la posibilidad de daño en cualquier órgano vital, que puede afectar su funcionalidad y llevar a una disminución de la calidad de vida.

El tratamiento conlleva potenciales complicaciones debido al uso de esteroides (infección, enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio).

El embarazo incrementa el riesgo de enfermedad renal y tromboflebitis; además el producto tiene el riesgo de nacer pequeño para la edad gestacional o padecer lupus neonatal.

Referencias

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