CASO CLINICO

Intoxicación por hierbas y su posible relación con encefalopatía hepática: síndrome de Reye

Herbal poisoning with possible association with Reye syndrome

Drs.: Nelson Ramirez Rodriguez*, Cecilia Pabón Uego**, Eduardo Ortiz*** Luis Duchen***, Adrián Ávila***

* Médico Pediatra Gastroenterólogo. Jefe del Servicio de Gastroenterología del Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga Uría"
** Médico Pediatra Gastroenterólogo. Servicio de Gastroenterología del Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga Uría"
*** Médico General

---

Resumen

Lactante masculino de 7 meses de edad que ingresó al Hospital del Niño de La Paz, por presentar un cuadro de deshidratación, acidosis metabólica, antecedente de diarrea aguda y a quien le administraron una infusión casera de múltiples hierbas con propósitos curativos. Evoluciono con datos clínicos de encafalopatía, hepatopatía y crisis convulsivas. Las aminotransferasas estuvieron elevadas al triple y el amonio sérico incrementado al doble de los valores de referencia. La tomografía de cráneo mostró edema cerebral y la biopsia hepática reporto lesiones microvacuolas en hepatocitos compatibles con Síndrome de Reyé. La evolución del cuadro fue lentamente favorable con uso de terapia anti-edema cerebral, soluciones parenterales y apoyo nutricio para paciente insuficiente hepático. El diagnóstico final fue: Síndrome de Reye posiblemente asociado a intoxicación por hierbas.

Palabras Claves:

Rev Soc Bol Ped 2004; 43 (2): 86-8: encefalopatía hepática, síndrome de Reye, intoxicación por hierbas.

---

Abstract

This is a seven-month-old baby boy admitted to the Children's Hospital in La Paz due to dehydration, metabolic acidosis and acute diarrhea. He was given a homemade infusion of several herbs meant to cure him. He developed encephalopathy, liver disease and convulsions. The alanine aminotransferase raised to three times from the normal level, ammonia raised twice the normal level. The brain tomography showed cerebral edema; liver biopsy showed findings compatible with Reye syndrome.

The patient evolved favorably, though slowly by means of anti-cerebral edema therapy, intravenous fluids and nutritional support for a liver failure. Final diagnosis was Reye syndrome probably caused by herbal poisoning.

Key words:

Rev Soc Bol Ped 2004; 43 (2): 86-8: hepatic encephalopathy, Reye Syndrome, herbal poisoning.

---

Introducción

En nuestra sociedad está muy difundido el empleo de hierbas medicinales para tratar diversos padecimientos. Se utilizan diferentes especies de hierbas en preparados combinados de las más variadas formas. Esta clase de medicina alternativa no está normada y por lo tanto, pocos son los casos en los que la preparación, concentración de los ingredientes, almacenamiento, transporte y distribución están en concordancia con los requisitos mínimos de seguridad farmacológica. Adicionalmente, no se conocen a cabalidad los efectos adversos que pueden desarrollarse con el uso de estos preparados.

Existen diferentes patologías que llevan a encefalopatía hepática y las intoxicaciones es una causa de ésta. La insuficiencia hepática en niños aún esta en discusión sobre su definición y etiología, pero de manera general se considera la presencia de alteraciones en la coagulación sanguínea y/o encefalopatía.^(1-2)

El síndrome de Reye fue descrito inicialmente como una entidad clínica que ocurre generalmente en niños y se caracteriza por la asociación de encefalopatía aguda no inflamatoria asociada a degeneración grasa del hígado y otros órganos.⁽¹⁾ Aunque permanece incierta la patogenia, en la etiología se han involucrado diversas infecciones virales (especialmente influenza A y B, adenovirus y varicela - zoster), ingesta de salicilatos, trastornos heterogéneos relacionados con la exposición a diversas toxinas: virales, insecticidas, herbicidas, aflatoxinas, pinturas y hongos hepatotóxicos. También se pueden presentar cuadros similares en pacientes con errores congénitos del metabolismo que son denominados "síndrome Reye like".^(2-3)

Los criterios diagnósticos que definen el síndrome de Reye son: edad menor de 16 años, encefalopatía inexplicable no inflamatoria (sin pleocitosis en el líquido cefalorraquideo) y uno o mas de los siguientes signos clínicos: a) transaminasas séricas elevadas al menos 3 veces su valor normal; b) amonemia elevada al menos 3 veces su valor normal y c) infiltración grasa del hígado demostrada por biopsia o necroscopia.^(4-5) La importancia de su identificación y manejo oportuno radican en la prevención de daños neurológicos potencialmente irreversibles.⁽⁴⁾

En el presente informe, describimos el caso de un lactante menor que cursó con encefalopatía hepática y datos incompletos de un posible síndrome de Reye secundario a la ingesta de tóxicos en una infusión de hierbas.

Caso clínico

Lactante masculino de 7 meses de edad que ingresó al Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga Uría" de La Paz, por un cuadro de 24 horas de evolución caracterizado por dificultad respiratoria, hipoactividad y palidez mucocutánea. Una semana antes del inicio del cuadro, cursó con diarrea aguda que se autolimitó. La madre negó la administración de medicamentos especialmente salicilatos y exposición a sustancias tóxicas. Días después en la reanamnesis, se encontró un dato particular; siguiendo una costumbre popular, la madre preparó una infusión de hierbas pulverizadas que usó para dar un baño al niño y también le administró esta preparación por vía oral. Cuando ingreso al hospital destacó: fiebre (41° C), letargía, respiración tipo Kussmaul, desvío de la mirada hacia arriba, midriasis, falta de respuesta pupilar, sequedad de mucosas, broncorrea, llenado capilar mayor a 4 segundos, espasticidad, escasa respuesta nociceptiva y oliguria. Dentro de los resultados de laboratorio resaltó una gasometría arterial con datos de acidosis metabólica; hemograma con leucocitosis; hiperglicemia (258 mg/dL); hiperazoemia (creatinina de 1,7 mg /dL); aumento de la fracción excretada de sodio (7.94); elevación de los valores de aminotransferasas tres veces el valor normal (ALT: 54 UI/1 y AST: 60 UI/1) y de amonio en casi el doble (200 ug/dl); proteínas séricas con hipoproteinemia e hipoalbuminemia. y citoquímico del líquido cefalorraquídeo y el tiempo de protrombina fueron normales.

La tomografía computarizada de cráneo mostró la presencia de edema cerebral difuso y en un posterior control se detecto una atrofia cortical y subcortical global.

Se realizó una biopsia hepática percutánea y la observación microscópica demostró la presencia difusa de microvacuolas en los hepatocitos con compromiso predominantemente de las áreas cercanas a las venas centrales.

El paciente fue manejado con atropina debido a que simulaba una intoxicación colinérgica y paralelamente se corrigió el disturbio ácido-base e hidroelectrolítico. Debido a las crisis convulsivas que se generalizaron se utilizó terapia anti-convulsivante con diazepan y fenobarbital, con respuesta favorable. También se utilizó terapia anti-edema cerebral y apoyo nutricio para paciente insuficiente hepático. En dos semanas de evolución presentó reversión neurológica y fue externado en buenas condiciones debiendo concurrir periódicamente al consultorio externo.

Se analizó la infusión que fue administrada al paciente y se detectó que estaba preparaba en base a un polvo heterogéneo de plantas que habitan en el altiplano; sus componentes incluían: llek'e, aramuña, muña, huallaqaya, khoa, llok'e y maqaya. No se determinó la dosis neta administrada ni las concentraciones parciales de los constituyentes. En el análisis fitoquímico ulterior se encontraron cantidades pequeñas de flavonoides a través de las reacciones de álcalis, ácido sulfúrico, ácido bórico, ácido tricloroférrico y la reacción de Shinoda. Con las pruebas de ferrocianuro de potasio y amonio, precipitación de proteínas y precipitación de acetato de plomo se demostró la presencia de taninos en bajas concentraciones. Además, el viraje positivo del Sudan III indicó que la mezcla contenía aceites esenciales. No se encontraron azufre, alcaloides, antraquinonas, aflatoxinas y salicilatos. La observación directa al microscopio óptico expuso estomas de plantas compuestas y restos de vasos vegetales.

Discusión

El caso presentado cumple con los criterios diagnósticos intoxicación por hierbas y probable síndrome de Reye. Aunque no se puede descartar con estudios de laboratorio en nuestro medio la existencia de errores congénitos del metabolismo, ni la presencia de tóxicos o sustancias asociadas a las hierbas (hongos o toxinas) debido a que no se cuenta con las pruebas necesarias para diagnosticar los trastornos del ciclo de la urea, de la oxidación y las acidemias orgánicas que son los cuadros que se asemejan con mayor frecuencia al síndrome de Reye.⁽⁶⁾ De hecho, la identificación de los trastornos metabólicos subyacentes en los pacientes que han cursado con síndrome de Reye, aún representa un desafío en los países desarrollados. La introducción de nuevas técnicas diagnósticas ha tenido consecuencias directas sobre la frecuencia de presentación del síndrome de Reye.⁽⁷⁾

La disminución de la tasa de incidencia de esta encefalopatía se ha calificado como un "triunfo" de la salud pública, sin embargo, existen datos que indican que esta variación depende de la reformulación del diagnóstico y no del cese de la prescripción de salicilatos a niños con fiebre.⁽⁸⁾

El síndrome de Reye es una entidad multifactorial cuya patogenia se desconoce. Aún se discute si las toxinas hepatotóxicas (incluyendo los salicilatos) o la enfermedad viral per se (presente en el 93% de los pacientes) desencadenan el cuadro clínico al transgredir selectivamente el metabolismo mitocondrial.⁽⁹⁾ En modelos experimentales se ha visto que los salicilatos incrementan los niveles de la sintetasa inducible del óxido nítrico a través de la activación del interferón y esta podría ser una explicación para el daño a la mitocondria.⁽¹⁰⁾

En el caso que presentamos, suponemos que el desencadenante fue la ingesta y contacto cutáneo con una sustancia desconocida contenida en la infusión. No existen publicaciones que relacionen los flavonoides, taninos y aceites esenciales con el síndrome de Reye; sin embargo, ya se ha alertado sobre la asociación entre el uso de infusiones medicinales (por ejemplo, sauce y abedul) con el desarrollo de síndrome de Reye.⁽¹¹⁾ La intoxicación con infusiones de Callilepis laureola, produce necrosis tubular renal y hepática y tiene una presentación clínica similar al síndrome de Reye.⁽¹²⁾

La presentación clínica no correspondió a un síndrome de Reye "clásico", dos de las características que casi siempre se han visto asociadas con el cuadro son vómitos e hipoglucemia; y este paciente no vomitó y paradójicamente, presentó hiperglucemia. Consideramos esta última como dependiente del estrés.

Las alteraciones hepáticas expresadas por los altos valores de las aminotransferasas y de amonio correspondieron a la infiltración grasa del hígado, descartándose otras causas para dicha alteración. Como señalamos anteriormente, el daño hepático es consecuencia de una falla a nivel mitocondrial que resulta de la inhibición de la fosforilación oxidativa y de la p-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga.⁽¹³⁾ La esteatosis microvesicular probablemente sea consecuencia de la acumulación de ácidos grasos de cadena larga en los tejidos. Dicho acumulo ha sido implicado en la apoptosis en varios tipos celulares. La hiperamonemia ilustra la disfusión mitocondrial generalizada y produce edema astrocitario e incremento de la presión intracraneana; consecuentemente se observa pérdida de neuronas que culmina con atrofia cortical en los casos avanzados.

El síndrome de Reye se estatifica clínicamente según los parámetros de Lovejoy descritos en 1974 y modificados por Hurwitrz en 5 etapas; ver cuadro #1.

El paciente ingresó en la fase 2 a 3 y rápidamente llegó al estadio 5. Se ha visto que la progresión acelerada de la encefalopatía es un indicador de mal pronóstico. Adicionalmente, los valores de amonio mayores a 45 mmol/dL se han descrito como los predictores más exactos de mal pronóstico.⁽⁸⁾ Cuando se analiza la segunda tomografía del lactante se comprende la validez de esas aseveraciones; el tiene atrofia cortical y subcortical global y su calidad de vida lógicamente será comprometida.

En conclusión, el síndrome de Reye es una enfermedad rara, cuyo diagnóstico requiere de acuciosidad clínica e importante soporte de exámenes complementarios. El pronóstico está en función del compromiso cerebral y hepático. Se deberá considerar esta enfermedad en caso de tener un paciente con encefalopatía aguda no infecciosa que haya ingerido infusiones caseras. Aunque aún no hemos determinado la sustancia que pudo desencadenar la enfermedad en el paciente aconsejamos evitar el uso de cualquier sustancia no clasificada.

Referencias

1. Reye RDK, Morgan G, Baral J. Encephalopathy and fatty degeneration of the viscera: a disease entity in childhood. Lancet 1963;2:749-52.         [ Links ]

2. Visentin M, Salmona M, Tacconi MT. Reye's and Reye-like syndromes, drug-related diseases?(causative agents, etiology, pathogenesis, and therapeutic approaches). Drug Metab Rev 1995;27:517-39.         [ Links ]

3. Van Casteels Daele M, Van Geet C, Wouters C, Eggermont E. Reye syndrome revisited: a descriptive term covering a group of heterogeneous disorders. Eur J Pediatr 2000; 159:641-8.         [ Links ]

4. Brunner RL, 0'Grady DJ, Partin JC, Partin JS, Schubert WK. Neuropsychologic consequences of Reye syndrome. J Pediatr 1979;95:706-11.         [ Links ]

5. Centers for Disease Control and Prevention. Current trends Reye syndrome surveillance. MMWR 1989;38:325-7.         [ Links ]

6. Chang PF, Huang SF, Hwu WL, Hou JW, Ni YH, Chang MH. Metabolic disorders mimicking Reye's syndrome. J Formos Med Assoc 2000;99:295-9.         [ Links ]

7. Orlowski JP. Whatever happened to Reye's syndrome? Did it ever really exist?. Crit Care Med 1999;27:1582-7.         [ Links ]

8. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB. Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 1999;340:1377-82.         [ Links ]

9. Glasgow JFT, Middleton B. Reye syndrome - insights on causation and prognosis. Arch Dis Child 2001;85:351-3.         [ Links ]

10. Clark I, Whitten R, Molyneux M, Taylor T. Salicylates, nitric oxide, malaria, and Reye's syndrome. Lancet 2001;357:625-7.         [ Links ]

11. Buck ML, Michel RS. Taiking with families about herbal therapies. J Pediatr 2000;136:673-8.         [ Links ]

12. Watson AR, Coovadia HM, Bhoola KD. The clinical syndrome of Impila (Callitepis laurela) poisoning in children. S Afr Med J 1979;55:290-2.         [ Links ]

13. Murphy MG, Jollimore C, Crocker JF, Her H. Beta-oxidation of [l-14C] palmitic acid by mouse astrocytes in primary culture: effects of agents implicated In the encephalopathy of Reye's syndrome. J Neurosci Res 1992;33:445-54.         [ Links ]

14. Meekin SL, Glasgow JF, McCusker CG, Rooney N. A long-term follow-up of cognitive, emotional, and behavioural sequelae to Reye syndrome. Dev Med Child Neurol 1999; 41: 49-53.         [ Links ]

15. Vaquerizo J, Campistol J. Síndrome de Reye. Arch Pediatr 1993; 44: 251-7.         [ Links ]

16. Lee WM. Acute liver failure. Semin Liver Dis 2003;23:217-26.         [ Links ]