ACTUALIZACION

EDEMA AGUDO PULMONAR DE ALTURA

Hilde Spielvogel *

* Docente Investigador, Instituto Boliviano de Biología de Altura, IBBA

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El Edema Agudo Pulmonar de Altura (EPA), en inglés High Altitude Pulmonary Edema (HAPE), es una complicación del Mal Agudo de Altura (MAA), que afecta a personas sanas. Se presenta en alturas por encima de 2700 m dentro de los primeros 4 días después de la llegada. Si bien es raro en alturas menores, fueron descritos algunos casos en alturas tan bajas como 2000 m.

El EPA se caracteriza por la presencia de taquipnea, taquicardia, tos que no cede con antitusígenos, y cianosis debida a la severa desaturación de la sangre. Si la tos persiste, aparece una expectoración típica espumosa sanguinolenta. A la auscultación de los pulmones, y a veces sin auscultar, se perciben estertores gruesos y finos. La radiografía de tórax muestra imágenes de manchas blancas ("patchy lesions") diseminadas en forma de pequeños parches redondos en uno o ambos pulmones. Estas manchas son denominadas "manchas algodonosas" en español, o al describir la radiografía en los casos de EPA, se habla de "patrón algodonoso". La Figura 1 muestra una imagen radiográfica típica de edema agudo pulmonar de altura.

El EPA se debe a extravasación de fluido del espacio intravascular al espacio extravascular en el pulmón⁵², razón por la cual puede ser confundido con cualquier proceso de llenado de los alveolos como en la neumonía, el edema pulmonar cardiogénico u otros edemas pulmonares no cardiogénicos. La anamnesis y el examen físico permiten establecer el diagnóstico correcto. La radiografía de tórax eliminará cualquier duda.

El EPA representa una emergencia médica, puesto que puede ser mortal si no recibe tratamiento oportuno, pero con oxigenoterapia o descenso de la altura, el proceso generalmente se resuelve dentro de pocas horas o días.

HISTORIA.

El EPA fue descrito por primera vez por Mosso en 1898³⁷ y en Sudamerica por Ravenhill en 1913. Ravenhill interpretó al EPA como forma cardiaca de la "puna"⁴¹. En años posteriores fue descrito por médicos peruanos, entre ellos Crane en 1927, en el Hospital de Chulec (La Oroya, Peru, 3726 m)⁸, Bardalez en 1955⁴ y Lizarraga también en 1955³².

Al Dr. Herb Hultgren, uno de los investigadores norteamericanos pioneros en medicina de altura, fue presentado el "Síndrome de edema pulmonar producido a gran altura" por colegas peruanos en una de sus visitas al Hospital de Chulec en 1959, donde observó que este síndrome era frecuente y bien conocido por los médicos peruanos. Al Dr. Hultgren le llamó la atención que no existía cardiomegalia en ninguna de las radiografías de EPA, y en visitas posteriores al Peru, Hultgren demostró en estudios hemodinámicos de estos pacientes, que este trastorno está asociado a hipertensión arterial pulmonar (HAP) debido a vasoconstricción pulmonar hipóxica y no debido a insuficiencia cardiaca. Los resultados de estos trabajos fueron publicados en 1961 y 1962^21,22.

También en nuestro medio fueron realizados estudios hemodinámicos en pacientes con EPA por Antezana y col. (1982)³ y Coudert y col. (1987)⁷ , en los cuales fue demostrada la presencia de HAP con presión capilar pulmonar en cuña baja o normal.

Otro estudio en La Paz fue realizado por Vera y col. (1996)⁵⁶ en el Instituto Nacional del Tórax (INT). En este trabajo están descritos los aspectos clínicos, radiológicos, hemodinámicos, gasométricos y del medio interno, de 112 casos de EPA, que fueron atendidos en la unidad de terapia intensiva del INT entre el 1 de enero de 1979 y el 31 de diciembre de 1989.

En los últimos 20 años, la investigación relativa al EPA fue conducida principalmente con el fin de establecer la etiología y la fisiopatología de este mal, así como su tratamiento y prevención.

SUSCEPTIBILIDAD AL EDEMA AGUDO PULMONAR DE ALTURA.

La HAP es un marcador del EPA que conduce a una fuga de líquido de los capilares por sobre-perfusión^53,23 o falla por estrés⁵⁸. Por lo tanto, muchos autores coinciden que la HAP juega un papel importante en la formación del EPA^{42,27,26,59,57,20,55,23,43,54}.

Las observaciones de que existen personas susceptibles y personas resistentes al EPA, hacen pensar que deben existir otros factores fuera de la HAP para que se produzca un edema agudo pulmonar^50,43. Por esta razón, en los últimos años se ha efectuado numerosos trabajos para dilucidar los mecanismos subyacentes a la exagerada vasoconstricción pulmonar hipóxica en sujetos susceptibles a EPA.

Las personas susceptibles a desarrollar EPA son denominadas HAPEs en la literatura. Se trata de personas que tienen un incremento de la presión arterial pulmonar en reposo, la que se intensifica durante el ejercicio y el sueño. Estas observaciones fueron hechas tanto en residentes de gran altura como en residentes de altura baja. En personas de nivel del mar que habían presentado EPA, fue descrita una presión arterial pulmonar más elevada que en personas resistentes al EPA. Dicho incremento de la presión pulmonar fue registrado tanto en Eco-Doppler como también en el cateterismo cardiaco¹⁹. Además se encontró una buena correlación entre las pruebas no-invasivas, como el Eco-Doppler, y las invasivas (cateterismo cardiaco), tanto en la altura como en el llano¹.

En nuestro medio se presenta el EPA de re-entrada o re-ascenso a la altura³³. En muchos casos se trata de niños o jovenes cuyas madres tuvieron preeclampsia cuando estaban embarazadas de éllos²⁵. También fue descrito que niños con Síndrome de Down son HAPEs¹⁵. Por otra lado, se debe tener en cuenta que no todas las personas con HAP se enferman con EPA cuando se exponen a hipoxia aguda⁴⁷. Es conocido que hipoxia perinatal transitoria predispone a HAP pero no a EPA⁴³. Algunos autores sugieren que una disfunción endotelial vascular pulmonar e incremento de la actividad simpática inducida por la hipoxia, podrían ser mecanismos que contribuyen a la vasoconstricción pulmonar exagerada en el EPA^44,13. Observaciones in vitro e in vivo sugieren que un defecto alveolar del transporte transepitelial de sodio podría actuar como factor de sensibilización⁴⁵. Existen estudios que demuestran que el endotelio vascular pulmonar juega un papel importante y que tanto un trastorno de liberación de factores relajantes como un incremento de liberación de sustancias vasoconstrictores contribuyen a vasoconstricción pulmonar hipóxica exagerada y EPA, y que además existe un trastorno del recambio de sodio y fluido en los alveolos pulmonares^{18,50,40,2,31,34,46,14,38,5,12,9}.

EL ÓXIDO NÍTRICO (NO)

En años recientes fue estudiado en especial el efecto del óxido nítrico (NO), un factor relajante liberado por el endotelio y sintetizado localmente a partir del aminoácido L-arginina. NO atenúa la vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia a corto plazo^16,17. Scherrer y col.⁵⁰ examinaron los efectos de inhalación de NO sobre la presión arterial pulmonar y la oxigenación arterial en un grupo de montañistas susceptibles a EPA y en otro grupo de sujetos resistentes. Los autores encontraron que los sujetos HAPEs tuvieron una vasoconstricción pulmonar más pronunciada que los sujetos resistentes. Durante la inhalación de NO, sin embargo, la presión arterial pulmonar estuvo similar en ambos grupos debido a que la caída de la presión arterial pulmonar inducida por el NO fue mucho mayor en sujetos susceptibles a EPA. Esta observación concuerda con la hipótesis que un defecto en la vasodilatación pulmonar mediada por NO - un mecanismo que podría actuar como freno de la vasoconstricción - contribuye a la susceptibilidad al EPA.

ENDOTELINA-1 (ET-1)

Fuera de los factores relajantes, el endotelio pulmonar también sintetiza factores de vasoconstricción. La endotelina-1 (ET-1) es la sustancia más potente entre ellos⁶⁰ y tiene importancia en la regulación del tono vascular pulmonar durante el estrés hipóxico. Ensayos en ratas y humanos mostraron que el bloqueo de receptores de endotelina atenúa la respuesta vasoconstrictora pulmonar a la hipoxia^6,11.

Está descrito que la exposición a gran altitud aumenta la concentración plasmática de ET-1 en sujetos sanos¹⁸. Sartori y col.⁴⁴ midieron niveles plasmáticos de ET-1 y presión arterial pulmonar en altura baja (580 m) y a gran altura (4559 m) en montañistas HAPEs y HAPE resistentes. Los autores encontraron que a gran altitud los niveles de ET-1 fueron por aproximadamente 33% mayores en los montañistas HAPEs que en los HAPE resistentes. Además constataron una relación directa entre los cambios de baja a gran altura con los niveles plasmáticos de ET-1 y la presión arterial pulmonar medida a gran altitud.

Estos hallazgos de Sartori y col. concuerdan con la hipótesis que una liberación incrementada del péptido pulmonar vasoconstrictor ET-1 y/o una reducción de su recambio pulmonar podrían representar uno de los mecanismos que contribuyen a la exagerada HAP a gran altura. Además fue encontrado que en células endoteliales humanas, NO inhibe el estímulo inducido por hipoxia de la expresión del gen ET-1 y de la síntesis⁽²⁸⁾. De estos hallazgos se puede deducir una posible relación causal entre la falla en la síntesis de NO y el incremento de la síntesis de ET-1⁵¹.

IMPORTANCIA DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO

El sistema nervioso simpático tiene influencia, por lo menos parcial, en los ajustes cardiovasculares durante la exposición aguda a hipoxia. En experimentos con animales, el estímulo simpático produce vasoconstricción pulmonar e inundación con fluido alveolar^10,29. Para confirmar estos datos, Duplain y col.¹³ midieron la actividad nerviosa simpática y la presión arterial pulmonar en montañistas HAPEs y HAPE resistentes, mediante microelectrodos intraneurales dirigidos a la vasculatura esquelética durante la respiración hipóxica a corto plazo a baja altura, y durante la exposición a gran altura en el laboratorio de investigación Capanna Regina Margarita (4559 m). Los autores encontraron en los sujetos HAPEs una hipoxemia comparable durante la respiración hipóxica a corto plazo en altura baja, pero un incremento de más del doble de descargas del nervio simpático en comparación con los sujetos HAPE resistentes. De manera similar, a gran altura, las descargas nerviosas simpáticas estuvieron marcadamente aumentadas en sujetos HAPEs, y la sobre-activación simpática precedió a la formación de EPA. Los autores además observaron una relación directa entre la actividad nerviosa simpática y la presión arterial pulmonar, medidas tanto en altura baja como alta, en ambos grupos. Estos hallazgos evidencian una activación nerviosa simpática exagerada en personas HAPEs tanto durante la respiración hipóxica a corto plazo en baja altura como durante la exposición aguda a hipóxia hipobárica.

TRANSPORTE TRANSEPITELIAL DE SODIO

El sodio es captado por las células alveolares en la superficie apical, principalmente a través del canal de sodio amiloride sensible (ENaC). Una vez captado, el sodio después es transportado fuera de la célula por la Na-K-ATPasa localizada en la membrana basolateral^49,36. Se piensa que el ENaC es el paso limitante del transporte transepitelial de sodio. En pulmones aislados de animales y en animales vivos se ha determinado que el transporte de sodio amiloride sensible es responsable de 40-60% del recambio de fluido alveolar³⁶. Se ha comprobado que este transporte tiene un papel clave al mantener el espacio de aire libre de fluido. Ratones transgénicos con deficiencia de una subunidad alpha del ENaC desarrollaron falla respiratoria y murieron rapidamente después del nacimiento porque no pudieron eliminar el fluido de sus pulmones²⁴. Estos hallazgos hacen pensar que en condiciones de incremento de inundación alveolar con fluido, una disfunción de ENaC podría conducir a edema pulmonar.

En base a los trabajos mencionados se puede concluir que el Edema Agudo Pulmonar de Altura es un proceso multifactorial, en el cual el endotelio de la arteria pulmonar juega un papel determinante en la vasoconstricción exagerada y la consecuente HAP como marcador, con factores desencadenantes como un desequilibrio de la biodisponibilidad de Oxido Nítrico y Endotelina-1, trastorno del transporte transepitelial de sodio e incremento exagerado de la función simpática a la exposición aguda a condiciones hipóxicas como las que existen a gran altitud.

El EPA de re-entrada que se presenta en personas previamente aclimatadas a la altura cuando regresan de una estadía en altura baja, parece ser algo diferente del EPA descrito en la literatura. El EPA de re-entrada por lo general comienza inmediatamente al llegar a la altura, frecuentemente sin síntomas previos de MAA. El NO medido en personas que habían tenido EPA de re-entrada no varía en comparación con el NO de personas resistentes al EPA, residentes de gran altitud. Se requieren más estudios para establecer las diferencias entre estas dos formas de EPA.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

A lo largo de los años se buscó medicamentos para la prevención y el tratamiento del EPA. Hasta el presente está bien establecido que para el montañista que se encuentra en alta montaña, aunque esté llevando oxígeno consigo, el inmediato descenso, con la ayuda de otros, es absolutamente necesario.

En un ambiente hospitalario es administrado oxígeno medicinal húmedo de uno a 4 litros por minuto de acuerdo a edad y tamaño del paciente. Esto es suficiente en la gran mayoría de casos. Frecuentemente también se da medicamentos utilizados en el mal agudo de altura como acetazolamida (Diamox), 250 mg cada 8 a 12 horas, y dexametasona (Decadron) en dosis altas de 4 mg cada 6 horas. En los enfermos con EPA no se debe restringir la ingesta de líquidos puesto que a gran altura el requerimiento de fluido es incrementado por la baja humedad relativa y el incremento de la ventilación. El uso de furosemida (Lasix) está contraindicado, más todavía como tratamiento preventivo del EPA³⁰.

En Europa y EE.UU. administran medicamentos que reducen la HAP como Nifedipina o Sildenafil (Viagra) y últimamente también Tadalafil.

Para la prevención del EPA de re-entrada en personas susceptibles, de acuerdo a nuestra experiencia, el medicamento más efectivo es la acetazolamida que se debe tomar en dosis de 250 mg dos veces al día durante los dos días previos al viaje a la altura, en el día del viaje y en los 2 a 3 primeros días de estadía en la altura. Al mismo tiempo se debe ingerir suficiente líquido. La acetazolamida es una sulfa no-bacteriostática con estructura y actividad farmacológica muy diferente de las sulfas bacteriostáticas. Sin embargo, su uso es contraindicado en personas alérgicas a sulfonamidas. Acetazolamida es un inhibidor potente de la anhidrasa carbónica, enzima que cataliza la reacción reversible que involucra la hidración de dioxido de carbono y la dehidración de ácido carbónico. La acetazolamida es efectiva en el control de secreción de fluido y en la promoción de diuresis en casos de retención patológica de líquido.

Como efectos colaterales fueron descritas parestésias en las extremidades, también sabor y sensación desagradable en la boca al consumir bebidas gaseosas. En casos raros se presentó miopía transitoria39. Sin embargo, se debe destacar que no existen trabajos de investigación sobre el uso preventivo de acetazolamide en el EPA, sino solamente sobre su uso preventivo en el mal agudo de altura (MAA).

Por otra parte, Maggiorini y col. publicaron recientemente un trabajo de doble ciego controlado mediante placebo en 29 montañistas que habían tenido EPA previamente³⁵. Tadalafil de 10 mg y dexametasona de 8 mg fueron administrados dos veces al día comenzando en la mañana antes del ascenso a gran altitud y terminando al final del estudio. Los autores observaron que Tadalafil no evita el MAA pero reduce la incidencia de EPA (uno solo de 8 montañistas que recibieron Tadalafil desarrollo EPA a 4559 m). Ninguno de los 10 sujetos que recibieron dexametasona tuvo EPA, mientras que de los 9 participantes que recibieron placebo, 7 desarrollaron EPA. Tanto Tadalafil como Dexametasona tuvieron como efecto un menor incremento de la presión arterial pulmonar en alta montaña.

Otro medicamento que se ha usado con éxito en la prevención del EPA es el broncodilatador Salmeterol⁴⁸ que es inhalado durante el ascenso a la montaña.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS MEDICAMENTOS

La mayoría de los medicamentos arriba mencionados tiene efectos colaterales indeseables, que son descritos a continuación:

Furosemida	- diuresis excesiva - hipovolemia- pérdida de potasio- hipopotasemia
Dexametasona	- (adrenocorticosteroide) - en la administración aguda: reducción de la respuesta ventilatoria a la hipoxia que podría ser contraproducente.
Nifedipina	- (antagonista de calcio) - mareos - cefalea - enrojecimiento - acufenas - náuseas - congestión nasal
Sildenafil	- (efecto vasodilatador ) - si bien no fueron descritos efectos colaterales indeseables en el uso contra la HAP, es conocido que durante el uso de Viagra se produjeron infartos agudos de miocardio.

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