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INTRODUCCIÓN
El virus SARS-CoV-2, una nueva variante del coronavirus, dio lugar a la enfermedad por COVID-19 desencadenando una pandemia de dimensiones ineludibles 1,2. El cuadro clínico de esta enfermedad fluctúa desde un cuadro asintomático (estadio leve o infección temprana), neumonía o síndrome de dificultad respiratoria aguda (estadio moderado con compromiso pulmonar), hasta un síndrome de choque séptico y muerte (estadio severo asociado a síndrome de respuesta inflamatoria sistémica)3-5.
Considerando esto, las manifestaciones de la infección por SARS-CoV-2 se presentan principalmente a nivel del tracto respiratorio; sin embargo, también pueden comprometer otros tejidos8-13, entre ellos al tejido hematopoyético8-13) probablemente como resultado de una hematopoyesis anormal14.
Este comprometimiento del tejido hematopoyético origina alteraciones hematológicas observadas con frecuencia en los pacientes con COVID-19 en estadio severo. Estas alteraciones están caracterizadas por alteraciones tales como leucocitosis o leucopenia (probablemente por la liberación de citocinas) 15,16, plaquetopenia (por probable agregación plaquetaria y formación de microtrombos) 17, hipersegmentación de neutrófilos 18, hemofagocitosis 19,20 y reacción leucemoide 21,22. Adicionalmente, se ha observado reportes de citopenias y presencia de características mielodisplásicas en pacientes con COVID-19 23-24.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son alteraciones de las células progenitoras de la línea mieloide, se presentan en personas de edad avanzada y rara vez en personas jóvenes. La exposición a sustancias químicas como el benceno, así como, los tratamientos previos con quimioterapia o radioterapia previa constituyen factores de riesgo 25-26. El diagnóstico gold standard está basado en estudios citomorfológicos y citogenéticos 23, y se caracteriza generalmente por una citopenia periférica y plaquetopenia 25. La deficiencia de vitaminas del grupo B también puede inducir mielodisplasia 27-29.
Es así que, para contribuir en la dilucidación de las alteraciones hematológicas observadas en la sangre periférica de pacientes infectados por el virus SARS-CoV-2, emerge importante explorar e identificar alteraciones en las células progenitoras de médula ósea de pacientes COVID-19 en estadio severo.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional descriptivo de corte transversal. Se recolectó datos demográficos, clínicos y laboratoriales de pacientes (n=6) con COVID-19 que fueron ingresados a la Unidad de Terapia Intensiva (UTI), Hospital del Norte de la ciudad de Cochabamba, Bolivia. Todos los pacientes cumplieron los criterios para ingreso a UTI (COVID-19 en estadio severo) y para asistencia de respiración.
Previo consentimiento informado, se obtuvo muestras de sangre venosa periférica y de aspirado de médula ósea de los pacientes para realizar estudios citomorfológicos. Las muestras fueron tomadas el primer día de ingreso a UTI. La sangre venosa fue obtenida de una vena del antebrazo y depositada en un tubo Vacutainer para estudio de hemograma empleando contador hematológico automático Micros 60 (Horiba ABX diagnostics, Francia). El procedimiento de aspirado de médula ósea se realizó en el esternón de acuerdo a los protocolos institucionales y las muestras fueron depositadas en tubos Vacutainer con EDTA, se procedió a realizar frotis de las muestras inmediatamente después de haber sido obtenidas.
Posteriormente, se realizó la tinción de los frotis de médula ósea mediante técnica de coloración May-Grünwald- Giemsa (MGG). El estudio morfológico fue realizado empleando un microscopio (Zeiss HBO50, Germany), la identificación de alteraciones en las células progenitoras de médula ósea fue efectuada considerando la clasificación citomorfológica para SMD de la OMS (2008); por lo que, la categorización de un linaje hematopoyético como displásico requirió ≥ 10 % de células con rasgos displásicos(30). Se realizó una descripción y registro fotográfico de las alteraciones observadas.
RESULTADOS
De los 6 pacientes con COVID-19 en estadio III, asociado a distrés respiratorio agudo, 3 fueron varones (50 %) y 3 mujeres (50 %) con un promedio de edad de 45 años. Las características clínicas y laboratoriales de los pacientes estudiados están descritas en el Cuadro N° 1.
Cuadro 1. Datos demográficos, clínicos y laboratoriales al diagnóstico
| Número de pacientes | 6 |
| Masculino/Femenino | 3/3 |
| Edad años (media DS) | 45 ± 5 |
| IMC (media DS) | 25 ± 5 |
| HAS, No (%) | 1 (17 %) |
| Diabetes, No (%) | 1 (17 %) |
| Obesidad, No (%) | 1 (17%) |
| Con ventilación mecánica invasiva | 3 (50 %) |
| En unidad de terapia intermedia | 3 (50 %) |
| Hb (g/dl) (media DS) | 13 ± 4,2 |
| VCM (fl) (media DS) | 88,4 ± 14,2 |
| Leucocitos (/ul) (media DS) | 3882 ± 872 |
| Neutrófilos (/ul) (media DS) | 2123 ± 605 |
| Linfocitos (/ul) (media DS) | 1522 ±450 |
| Plaquetas (103/ul) (media DS) | 224 ± 84 |
Datos expresados en porcentaje, media aritmética y desviación estándar, respectivamente.
Durante el análisis de los frotis de muestras de aspirado de médula ósea de los pacientes, se evidenció presencia de grumos medulares e hipercelulares de signos compatibles con alteraciones mielodisplásicas, estas alteraciones fueron evidenciables en todas las series de la hematopoyesis.
Diseritropoyesis
Se observó que, la serie roja presentó diseritropoyesis caracterizada por presencia de eritroblastos con núcleos atípicos y binucleados, además de un citoplasma basófilo incrementado (Figura N° 1).
Figura N°1. Series de la hematopoyesis con características mielodisplásicas en pacientes COVID-19 en estadio severo. AMO: Aspirado de Médula Ósea. Células de la hematopoyesis en sus estadios de maduración, contraste de muestras de médula ósea de pacientes COVID-19 en estadio III en relación con muestras de médula ósea normales
Disgranulopoyesis
La serie granulocítica reflejó estadios madurativos indistintos. Emplazó la atención la presencia de células con alteraciones de características mielodisplásicas, caracterizadas por nucléolos prominentes en promielocitos y presencia de células binucleadas. Los neutrófilos presentaron núcleos hipersegmentados entre 4 a 5 núcleos. Se percibió que el tamaño de las células de la serie granulocítica estuvo incrementado (Figura N° 1).
Alteraciones en monocitos
La serie monocítica estuvo caracterizada por el aumento del tamaño celular con núcleos atípicos y vacuolas intracelulares (Figura N° 1).
Alteraciones en linfocitos
Se observó linfocitos de dimensiones incrementadas con citoplasmas basófilos, propios de los linfocitos activados; asimismo, otros linfocitos presentaron nucléolos prominentes, propios de los linfocitos atípicos (Figura N° 1).
Alteraciones en plasmacélulas
Las plasmacélulas presentaron citoplasmas intensamente basófilos con vacuolas citoplasmáticas y binucleadas (Figura N° 1).
Alteraciones en plaquetas
Se evidenció agregados plaquetarios que constituyeron microtrombos numerosos (Figura N° 1).
DISCUSIÓN
Las repercusiones de la COVID-19 sobre la hematopoyesis han sido descritas ya sea en sangre periférica como en la médula ósea 10,13,33-35 ; en la sangre periférica, sobre todo con neutrófilos con núcleos polisegmentados y, en la médula como hemofagocitosis y signos de mielodisplasia 18,23,36,37.
La mielodisplasia es una alteración de la hematopoyesis caracterizada por leucopenia y trombocitopenia con etiología diversas como deficiencia de cobalamina y ácido fólico, presencia de infecciones virales, exposición a etanol, plomo, arsénico, antibióticos y otras sustancias biológicas31-32.
La citomorfología de la médula ósea en pacientes con COVID-19, que ingresaron a terapia intensiva, estuvo caracterizada por presencia de hipercelularidad asociada a diseritropoyesis, disgranulopoiesis, linfocitos activados, plasmacélulas atípicas y microtrombos. Todas estas características son propias de alteraciones mielodisplásicas que, en el caso de COVID-19, podrían ser secundarias a alteraciones por deficiencia de vitamina B12; referente a este último, se ha descrito que el SARS- Cov-2 bloquea la acción de la vitamina B12 en la hematopoyesis 38-41 .
En conclusión, la médula ósea de los pacientes con COVID-19 severo puede presentar alteraciones compatibles con mielodisplasia y presencia de microtrombos. Estas observaciones pueden dilucidar acciones para el tratamiento de tales alteraciones, como ser la administración de vitamina B12 y antiagregantes plaquetarios.
