ARTÍCULOS ORIGINALES

 

Estudio de las propiedades moleculares y reactivas del antibiótico Ciprofloxacina
a nivel de Teoría de Funcional de Densidad DFT B3LYP/6-31G*

 

Study of the molecular and reactive properties of the antibiotic Ciprofloxacin at the level
of Functional Density Theory DFT B3LYP / 6-31G *

 

 

Choque Aspiazu Rigoberto ¹, Nogales, Jorge ^2*, Apaza Torrez Nataly ^3
1 Departamento de Química, Laboratorio de Fisicoquímica, Instituto de Investigaciones Quimicas Universidad Mayor de San Andrés
UMSA, P.O. Box 303, Calle Andrés Bello s/n, Ciudad Universitaria Cota Cota, Tel. 59122792238, La Paz, Bolivia
² Departamento de Química, Laboratorio de Fisicoquímica, Instituto de Investigaciones Quimicas Universidad Mayor de San Andrés
UMSA, P.O. Box 303, Calle Andrés Bello s/n, Ciudad Universitaria Cota Cota, Tel. 59122792238, La Paz, Bolivia
Laboratorio de Química General e Inorgánica, Carrera de Química Farmacéutica, Área de Química Computacional FCFB UMSA
Miraflores 2224  jorge.nogales.vera@gmail.com
³ Laboratorio de Química General e Inorgánica, Carrera de Química Farmacéutica, Área de Química Computacional FCFB UMSA Miraflores 2224
Calle 23 No. 21425 e/ 214 y 222, La Habanaana. Cuba. Teléfonos: 7271-4075, 7271-9534
* Email: mirnafcirnafc@ifalifal.uh.cu; mirnafcirnafc@gmail.com
Fecha de recepción: 23 Septiembre 2020         Fecha de aceptación: 10 Octubre de 2020

 

 

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Resumen

Introducción: Se realizó un estudio teórico computacional de la ciprofloxacina calculando detalladamente las propiedades moleculares del mismo. Se caracterizó este antibiótico, presentado valores de longitudes de enlace y ángulos, así como de propiedades químicas de interés en estudios QSAR, de energías y de reactividad, obtenidos por métodos mecano cuánticos utilizando la Teoría Funcional de Densidad DFT B3LYP/6-31G*.

Objetivo: Determinar las propiedades moleculares, de QSAR y de reactividad de la Ciprofloxacina usando el método teórico de cálculo denominado: Teoría del Funcional de la Densidad (DFT)

Método: La estructura de la ciprofloxacina fue trazada usando la interfaz de SPARTAN; esta fue sometida a cálculos de optimización geométrica inicialmente de Mecánica Molecular para obtener la estructura más estable, posteriormente todas las estructuras fueron analizadas utilizando la teoría de Hartree-Fock para obtener valores más confiables de energía y geometría. Posteriormente sobre estas estructuras se aplica la Teoría de Funcional de Densidad DFT usándose la base 6-31G*. Con esta estructura se realizaron cálculos de energía en conjunto con un análisis de población natural (NPA) para la molécula neutra e ionizada (positiva y negativa) para determinar los centros nucleofílicos, electrofílicos y radicalarios, y obtener posteriormente los descriptores de la reactividad local y las funciones de Fukui nucleofílica y electrofílica.

Resultados: Los valores experimentales de longitud de enlace para los enlaces C=C aromático del fenilo de 1.400 Å, respecto a longitudes de enlace C(10q)-C(5)=1.401 Å y C(8)-C(9q)=1.406 Å mostraron diferencias de 0.001 y 0.006. El enlace característico con el flúor F-C aromático reportado de 1.363Å, respecto al calculado en este estudio de 1.353Å muestra una diferencia de 0.01 del valor experimental. La longitud de enlace N₁ de la quinolina y el C₉ del ciclopropil reportado con 1.465Å y el calculado 1.450Å muestra una diferencia de 0.015. La longitud de enlace experimental C=O aromático de 1.230Å respecto al encontrado O(3)-C(4) de 1.227Å, muestra una diferencia de 0.003. Finalmente, en el anillo piperazina la longitud experimental C-N reportado de 1.465 Å, la calculada 1.463 Å diferencia de 0.002 De acuerdo con los datos calculados y reportados experimentalmente, se puede concluir que existe una buena correlación en los valores de las longitudes de enlace a nivel DFT B3LYP/6-31G*. 

Los ángulos entre átomos de carbono del sistema aromático encontrados en la ciprofloxacina oscilan entre 120.02° a 122.27°, en relación al valor teórico de este tipo de átomos de carbono con hibridación sp² cuentan con un ángulo de 120°.

En cuanto a la reactividad química, los índices descriptores de reactividad química global y local, el orbital HOMO es el dador y el orbital LUMO el aceptor. Un band-gap de 4.65 ev indica claramente que la molécula es muy estable.

El potencial químico obtenido para la ciprofloxacina neutra de (-3.715ev) nos indica que la densidad electrónica del sistema puede variar espontáneamente, al tener este un valor negativo. La dureza dio el valor de 2.325ev, indica que la ciprofloxacina tendrá poca tendencia a dar o recibir electrones, es decir, la dureza se ha asociado con la estabilidad del sistema químico.

Conclusión: Se establecieron valores de las propiedades moleculares y así como de propiedades químicas de interés en estudios de estructura actividad QSAR, de energías y de reactividad del antibiótico ciprofloxacina.

Palabras clave: Ciprofloxacina, DFT, descriptores de reactividad, función Fukui

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Abstract

Introduction: A theoretical computational study of ciprofloxacin was performed, calculating in detail the molecular properties of it. This antibiotic was characterized, presenting values ​​of link lengths and angles as well as chemical properties of interest in QSAR, energy and reactivity studies, obtained by quantum mechanic methods using the Functional Density Theory DFT B3LYP / 6-31G *.

Objective: To determine the molecular, QSAR and reactivity properties of Ciprofloxacin using the theoretical calculation method called: Density Functional Theory (DFT)

Method: The structure of ciprofloxacin was mapped using the SPARTAN interface; This was initially subjected to calculations of geometric optimization of Molecular Mechanics to obtain the most stable structure, later all the structures were analyzed using the Hartree-Fock theory to obtain more reliable values ​​of energy and geometry. Subsequently on these structures the DFT Density Functional Theory is applied using the 6-31G * base. With this structure, energy calculations were performed in conjunction with a natural population analysis (NPA) for the neutral and ionized molecule (positive and negative) to determine the nucleophilic, electrophilic and radical centers, and subsequently obtain the descriptors of the local reactivity and the nucleophilic and electrophilic Fukui functions.

Results: The experimental values ​​of bond length for the aromatic C = C bonds of the phenyl of 1,400 Å, with respect to link lengths C (10q) -C (5) = 1,401 Å and C (8) -C (9q) = 1,406 Å showed differences of 0.001 and 0.006. The characteristic link with the reported aromatic F-C fluorine of 1,363Å, compared to that calculated in this study of 1,353Å shows a difference of 0.01 of the experimental value. The linkage length N1 of the quinoline and the C9 of the cyclopropyl reported with 1,465Å and the calculated 1,450Å shows a difference of 0.015. The experimental aromatic C = O link length of 1,230Å with respect to the found O (3) -C (4) of 1,227Å, shows a difference of 0.003. Finally, in the piperazine ring, the reported CN experimental length of 1,465 Å, the calculated 1,463 Å difference of 0.002 According to the data calculated and reported experimentally, it can be concluded that there is a good correlation in the values ​​of the link lengths at the DFT level B3LYP / 6-31G *.

The angles between carbon atoms of the aromatic system found in ciprofloxacin range from 120.02 ° to 122.27 °, in relation to the theoretical value of this type of carbon atoms with sp2 hybridization have an angle of 120 °.

Regarding chemical reactivity, the indexes describing global and local chemical reactivity [2], the HOMO orbital is the donor and the LUMO orbital is the acceptor. A band-gap of 4.65 ev clearly indicates that the molecule is very stable.

The chemical potential obtained for the neutral ciprofloxacin of (-3,715ev) indicates that the electronic density of the system can vary spontaneously, since it has a negative value. The hardness gave the value of 2,325ev, indicates that ciprofloxacin will have little tendency to give or receive electrons, that is, the hardness has been associated with the stability of the chemical system.

Conclusion: Molecular and chemical properties values ​​of interest were established in QSAR activity structure studies, energies and reactivity of the antibiotic ciprofloxacin.

Keywords: Ciprofloxacin, DFT, reactivity descriptors, Fukui function

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INTRODUCCIÓN

La modelación molecular es una herramienta importante en la predicción de propiedades moleculares y fisicoquímicas de diferentes grupos de sustancias. (Sánchez, 2000). El método que usa la Teoría del Funcional de Densidad (DFT) se basa en la determinación de la energía de un estado electrónico a partir de la densidad electrónica (Lee, 1988).   

En el ámbito de la reactividad química la DFT ha introducido los índices descriptores de reactividad química global y local (Lee, 1988). En el caso de los descriptores globales ellos nos brindan información relacionada al comportamiento reactivo de la molécula que es objeto de estudio del presente trabajo. Además de encontrar algunas propiedades de estructura como longitudes de enlace y ángulos de enlace y relaciones de estructura y actividad (QSAR) de una quinolona la ciprofloxacina.

Quinolonas

El desarrollo de este grupo de sustancias fue lento y tuvieron que pasar más de quince años desde el descubrimiento del ácido nalidíxico (precursor de las 4-quinolonas), hasta la aparición de las quinolonas fluoradas a finales de los años setenta. Desde entonces han aparecido nuevas fluoroquinolonas que han revolucionado la terapia antiinfecciosa por sus buenas propiedades antibacterianas y farmacocinéticas, así como por su inocuidad en el humano (Domagala, 1994).   

Las fluoroquinolonas son sustancias químicas que han recibido mucha atención de la industria farmacéutica desde hace varios años. Debido a sus aplicaciones farmacológicas como antimicrobianos, ha resultado de gran interés para la industria farmacéutica la síntesis de las mismas (Bouzard, et al., 1989). Algunas de éstas se han introducido recientemente a la práctica clínica, como son la norfloxacina, enoxacina, ciprofloxacina y ofloxacina, puesto que son agentes de amplio espectro (Petersen et al., 1998). Las fluoroquinolonas que se utilizan en la práctica clínica contienen un átomo de flúor en la posición seis de la quinolona.

Estructura química: ciprofloxacino (ácido-1-ciclopropil-6-fluor- 1 ,4-dihidro-4-oxo-7[1-piperazinil] 3-quinolein carboxflico) es una fluoroquinolona con estructura de 4-quinolona de origen sintético (figura A). La fluoración en posición 6 y el anillo piperazínico en posición 7 han mejorado la actividad de este compuesto, por ejemplo, el radical 1-piperacinico en posición 7 potencia notablemente su actividad frente a P. aeruginosa (Asahina, et al., 1992).

Según Barry (1984), la actividad antibacteriana, y su acción es predominantemente bactericida [7,8,9,10] y posee un amplio espectro que abarca cocos y bacilos Gram-positivos y Gram-negativos, aerobios, facultativos y anaerobios, Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia y Micobacterium. Campoli-Richards (1988), afirma la actividad es particularmente alta sobre enterobacterias y Pseudomonas. Actúa tanto en fase de crecimiento exponencial como en fase estacionaria, aumentando su potencia bactericida a pH alcalino y no influyendo las condiciones de aerobiosis o anaerobiosis (Easmon, 1986).

Desarrollo de resistencias: aunque no es muy frecuente, se han desarrollado resistencias por mutaciones en la ADN-girasa en varias especies, entre las que se incluyen S.marcescens, K. pneumoniae y más frecuentemente P. aeruginosa.(Campoli-Richards, 1988)

También se han observado resistencias cruzadas con las ureidopenicilinas, las cefalosporinas y los aminoglicósidos, probablemente por una mutación cromosómica que implica cambios en los poros de la membrana celular, inhibiéndose así la penetración del antimicrobiano (Baquero, 1991).

Farmacocinética: la absorción de ciprofloxacino tras su administración por vía oral es buena (75-80%) (Bergan, 1988) y se produce con rapidez alcanzando la concentración máxima entre 1 y 1,30 horas después de su administración (D’Espine, 1989). Por v.i. la concentración sérica disminuye rápidamente (aproximadamente a la cuarta parte de la dosis) en los primeros 30 minutos (Campoli-Richards, 1988). Su distribución tisular es muy amplia (Crump, 1983). La penetración intracelular es buena y el volumen de distribución en estado estacionario oscila entre 2 y 3 1/kg, por tanto, las concentraciones en los diferentes tejidos orgánicos son elevadas. La unión a proteínas es baja, 20-28%. La vida media de eliminación se sitúa entre 3 y 5 horas (Wolfson et al., 1991). Como consecuencia de la eliminación preferentemente renal, ciprofloxacino alcanza en orina concentraciones muy elevadas.

Teoría del Funcional de la Densidad (DFT)

Actualmente la química computacional posee una enorme cantidad de métodos teóricos de cálculos entre los cuales destacan la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT), la que tomo mayor importancia a partir del año 1994 (Sánchez, 2000).

Esta teoría se basa en la determinación de la energía de un estado electrónico a partir de la densidad electrónica. Consiste en la introducción de la correlación electrónica usando funcionales, tomando en cuenta los teoremas de Hohenberg & Khon (1964).

Sin embargo, Khon y Sham, (Lee, 1988) propusieron que la energía electrónica consiste en una suma de varios términos:

E(ρ) = ET(ρ) + ENE(ρ) + EJ(ρ) + EXC(ρ)

Donde ET es la energía cinética electrónica, ENE es la energía potencial de atracción núcleo electrón, EJ es el término de repulsión electrón-electrón y EXC es la energía de correlación de intercambio debido a los efectos cuánticos en la interacción electrón-electrón (Becke, 1993). En el ámbito de la reactividad química la DFT ha introducido los índices descriptores de reactividad química global y local. En el caso de los descriptores globales (Tabla I) ellos nos brindan información relacionada al comportamiento reactivo de la molécula. Estas cantidades globales se calculan de acuerdo con el teorema de Koopmans, a partir de las energías de los orbitales moleculares de frontera HOMO (orbital molecular más alto ocupado) y LUMO (orbital molecular más bajo desocupado). Por otra parte, los descriptores locales (Tabla II) nos permiten diferenciar regiones moleculares y están asociados con la selectividad con la que ocurren algunas reacciones, entre estos tenemos a las funciones de Fukui, la dureza local y la electrofilicidad local. (Karthick, et al., 2011).

La función de Fukui se interpreta como el cambio de potencial químico dada una perturbación externa o la variación de la densidad electrónica, y se da al cambiar su número de electrones, ya que cuando el sistema en estudio recibe o cede electrones se define la capacidad electrofílica o nucleofílica de la especie química. La función de Fukui refleja entonces la reactividad de diferentes sitios dentro de una molécula, es decir, la selectividad, en donde la dirección de ataque preferida por un reactivo será aquella donde la función de Fukui presente los valores más altos (Fukui, 1982). Por otro lado, la suavidad local se conoce como un indicador para las secuencias de reactividad intermolecular, dado que la suavidad local es una cantidad producto de un descriptor de reactividad global (Fukui, 1982).   

A continuación, se detallan en las tablas I y tabla II a los descriptores globales y locales:

 

METODOLOGÍA

Se recopilaron datos experimentales disponibles de la ciprofloxacina, en particular se buscaron los datos de los parámetros moleculares de interés, cabe resaltar que, hasta donde se tiene conocimiento, no existe un reporte de las longitudes de enlace y de ángulos experimentales para la ciprofloxacina.

Posteriormente se trabajó con los programas computacionales bajo plataforma windows, utilizado para realizar la totalidad de los cálculos teóricos. Todos los cálculos mencionados se realizaron en un cluster instalado en el departamento de Fitoquímica del Instituto de Investigaciones Químicas IIQ dependiente de la carrera de ciencias Químicas de la FCPN UMSA que posee computadoras con procesador Intel core i7 en un entorno Windows, se empleó el programa de modelado molecular SPARTAN v18 original adquirido e instalado en dichos clusters.

La estructura de la ciprofloxacina fue trazada usando la interfaz de SPARTAN; esta fue sometida a cálculos de optimización geométrica inicialmente de Mecánica Molecular para obtener la estructura más estable, posteriormente todas las estructuras fueron analizadas utilizando la teoría de Hartree-Fock para obtener valores más confiables de energía y geometría. Posteriormente sobre estas estructuras se aplica la Teoría de Funcional de Densidad DFT usándose la base 6-31G*.

Las geometrías moleculares optimizadas fueron consideradas como la conformación con el mínimo de energía porque los modos vibracionales fueron calculados al mismo nivel de teoría y se observa que todas las frecuencias de las estructuras fueron positivas (números reales) por tanto se confirma que corresponden a mínimos verdaderos en la superficie de energía potencial SEP del sistema. La minimización de la energía de las estructuras se desarrolló hasta un valor de gradiente RMS (root-mean-square) menor a 0,100 Kcal/(A°mol) y un máximo de 1000 ciclos de iteración, el límite de convergencia SCF empleado fue de 0,001 Kcal/mol.

Con esta estructura se realizaron cálculos de energía en conjunto con un análisis de población natural (NPA) para la molécula neutra e ionizada (positiva y negativa) para determinar los centros nucleofílicos, electrofílicos y radicalarios, y obtener posteriormente los descriptores de la reactividad local y las funciones de Fukui nucleofílica y electrofílica. El espectro UV-Vis y los orbitales de frontera HOMO-1, HOMO, LUMO y LUMO+1 se obtuvieron a partir del cálculo DFT.

Las propiedades moleculares necesarias en QSAR (Relaciones estructura actividad) se calculó en el mismo software que ofrece una amplia gama de herramientas para la manipulación y procesamiento de moléculas, normalización de moléculas, cálculo de varias propiedades moleculares necesarias en QSAR. 

 

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Geometría molecular

Los resultados obtenidos se presentan en las figuras 1, 2 y figura 3 muestran la geometría de la molécula optimizada por los métodos mecano cuánticos DFT B3LYP 6-31G* se observan la numeración de los átomos de manera convencional y las estructuras de la forma catiónica y aniónica de la ciprofloxacina.

La tabla A muestra los valores de las longitudes de enlace calculados en Amstrong y la tabla B los ángulos de enlace en grados.

Cabe resaltar que, hasta donde se tiene conocimiento, no existe un reporte de las longitudes de enlace y de los ángulos experimentales para la ciprofloxacina.

Por lo cual se consideraron fragmentos y funciones conocidas de enlaces para realizar el estudio comparativo (Gutiérrez, 1985).

Los valores experimentales para los enlaces C=C aromático del fenilo son de 1.400 Å tomando este valor como referencia se puede evidenciar en la tabla A que las longitudes de enlace C(10q)-C(5)=1.401 Å y C(8)-C(9q)=1.406 Å mostrando diferencias de 0.001 y 0.006 respecto a los valores teóricos.

Uno de los enlaces característicos es con el flúor ya que debido a este el antibiótico se denomina fluoroquinolona, la longitud de enlace experimental F-C aromático es 1.363Å, el calculado en este estudio es 1.353 Å muestra una diferencia de 0.01 respecto del valor experimental. En cuanto a la longitud de enlace entre el N₁ de la quinolina y el C₉ del ciclopropil resulto ser de 1.465Å y el calculado es de 1.450Å con una diferencia de 0.015. Respecto a la longitud de enlace experimental C=O aromático de 1.230Å el encontrado O(3)-C(4) fue de 1.227Å, una diferencia de 0.003. Finalmente, en el anillo piperazina la longitud experimental C-N reportado es de 1.465 Å, la calculada 1.463 Å diferencia de 0.002

De acuerdo con los datos calculados y reportados experimentalmente, se puede concluir que existe una buena correlación en los valores de las longitudes de enlace a nivel DFT B3LYP/6-31G*. 

Los ángulos entre átomos de carbono del sistema aromático encontrados en la ciprofloxacina oscilan entre 120.02° a 122.27°, en relación al valor teórico de este tipo de átomos de carbono con hibridación sp² cuentan con un ángulo de 120°.

Los valores calculados de energía de los orbitales frontera se encuentran tabulados en la tabla 3, la figura 4 muestra que la mayor densidad electrónica de los orbitales HOMO se concentra en la región electrodonadora del anillo de quinolina incluidos todos los átomos de oxígeno.

El orbital LUMO tiene la densidad electrónica distribuida sobre el sistema, pero en especial en la región del sustituyente electro-atrayente u aceptor el cual corresponde al átomo de flúor y algunos átomos de carbono y nitrógeno.  Siendo así el orbital HOMO el dador y el orbital LUMO el aceptor.

En el HOMO-1 la densidad electrónica está concentrada en el anillo piperazinico, por otra parte en el LUMO +1 la densidad electrónica se encuentra en el anillo quinolina incluido el carboxilo de posición 3.

Un band-gap de 4.65 ev indica claramente que la molécula es muy estable, el band-gap entre los orbitales HOMO-1 y LUMO+1 es de 5.0ev lo que indica que para que se lleve a cabo una transición de electrones necesitaría mucha energía al tener este un valor mayor que el band-gap de los orbitales HOMO-LUMO.

El potencial químico (μ) está relacionado con la electronegatividad (χ ), el cual indica que la densidad electrónica del sistema puede variar y los electrones pueden fluir de una región de alto potencial o mayor electronegatividad a uno de menor potencial o menor electronegatividad.

El resultado obtenido ver tabla 2, para la molécula neutra (-3.715ev) nos indica que la densidad electrónica del sistema puede variar espontáneamente, al tener este un valor negativo.

Por otro lado el valor de electronegatividad  3.715ev indica que la molécula tiende a atraer electrones sin cambiar su densidad electrónica.

La dureza (η) ver tabla 2, corresponde a la separación entre el HOMO y LUMO, cuanto mayor es la diferencia de energía orbital HOMO-LUMO, más dura es la molécula, lo que indica claramente que si la diferencia de energía es mayor, la molécula será más dura, es decir mide la resistencia impuesta por este al cambio en su distribución electrónica y/o a polarizarse. El sistema al tener un valor de dureza de 2.325ev tendrá poca tendencia a dar o recibir electrones, es decir, la dureza se ha asociado con la estabilidad del sistema químico.

Considerando la teoría de ácidos y bases de Parr y Pearson, se tiene que el sistema estudiado posee un comportamiento de base dura, caracterizándose por su baja polarizabilidad, alta electronegatividad por tanto preferirá reaccionar con sistemas que se comporten como ácidos duros.

La suavidad o blandura (σ) tabla 2, puede medir el grado de reactividad química del compuesto y esta tiene un valor de 0.430ev siendo el reciproco de la dureza.

Superficie de energía potencial MEP        

El análisis de la Superficie de energía potencial MEP, es muy útil para predecir sitios específicos en el cual se puede llevar a cabo un ataque electrofilico y/o nucleofílico. El color rojo (ver fig.6) indica una alta densidad de electrones y el azul una concentración mínima de electrones, en la superficie media de la molécula (regiones verdes), las densidades electrónicas son en promedio altos debido a la presencia de átomos de carbono que tienen menos electronegatividad, esto indica que el potencial electrostático es menor, teniendo así regiones azul oscuro indicadoras de extrema deficiencia electrónica, el cual se concentra en un extremo del compuesto en donde se encuentra el ciclopropil, y el hidrógeno carboxílico. En la parte intermedia del compuesto donde se encuentran los  carbonos del anillo quinolina, piperazina y el ciclopropil presentan color verde lo cual indica que la distribución de electrones en esta zona es neutra o intermedia, es decir, que existe un balance de la densidad electrónica la cual se da por la presencia de enlaces covalentes y al otro extremo del compuesto donde se encuentran ubicados el oxígeno en posición 4oxo, el oxígeno carbonilico del carboxílico en posición 3 y el nitrógeno libre de la piperazina existe una región que va desde un tono amarillo hasta un rojo intenso, dicha región indica que es rica en electrones. Por tanto, el ciclopropil indica un posible sitio para el ataque nucleofílico, por el contrario, en los oxígenos en posición 4oxo, el oxígeno carbonílico del carboxílico en posición 3 y el nitrógeno libre de la piperazina se pueden llevar a cabo ataques electrofílicos.

Descriptores locales de reactividad: funciones de Fukui y suavidad

Se realizó un análisis de las funciones condensadas de Fukui que se obtuvieron a partir del Análisis de Poblacional Natural (NPA), y así obtener las distribuciones de cargas para los estados aniónico (f ^-), catiónico (f ⁺) y radicalario (f ⁰), que corresponden a la función de Fukui condensada, estos resultados se muestran en la tabla 4.

Los valores de las funciones de Fukui negativos no se toman en cuenta ya que no tienen significado físico puesto que los valores de estas funciones están relacionados con la probabilidad de encontrar un electrón en un orbital, lo que corresponde al cuadrado de la función de onda del sistema por tanto nunca se obtendrán valores negativos.

Los valores más altos de f(+) son 1.078 para el N del ciclo piperazina y el hidrogeno 2 del carboxilo con un valor de 0.279  y el hidrogeno 1 con un valor de 0.237  les confiere características electrofílicas, esto es los hace susceptibles a un ataque nucleofílico.

De igual forma, se puede analizar que los valores más altos de (f ^–) los poseen los mismos átomos, el de nitrógeno del ciclo piperazina con un valor de 1.005 y los hidrógenos 1 y 2 indicando que estos átomos son más susceptibles para el ataque de un electrófilo, para el nitrógeno como consecuencia al par electrónico solitarios que posee.

Debido a que el sistema en estudio es grande, las funciones de Fukui tienden a diluirse entre los átomos y en muchos de los casos su diferencia presenta valores pequeños. Para estos casos se hace uso de otros descriptores locales de reactividad, llamados suavidades locales, los cuales complementan el estudio sobre los puntos más reactivos en la molécula. La suavidad local es proporcional a la función de Fukui, por tanto, en este caso los valores más altos en los tres parámetros los poseen los mismos átomos.

 

CONCLUSIONES

Los valores experimentales para los enlaces C=C aromático del fenilo son de 1.400 Å, longitudes de enlace C(10q)-C(5)=1.401 Å y C(8)-C(9q)=1.406 Å mostraron diferencias de 0.001 y 0.006. El enlace característico con el flúor F-C aromático reportado de 1.363Å, respecto al calculado en este estudio de 1.353Å muestra una diferencia de 0.01 del valor experimental. La longitud de enlace N₁ de la quinolina y el C₉ del ciclopropil reportado con 1.465Å y el calculado 1.450Å muestra una diferencia de 0.015. La longitud de enlace experimental C=O aromático de 1.230Å respecto al encontrado O(3)-C(4) de 1.227Å, muestra una diferencia de 0.003. Finalmente, en el anillo piperazina la longitud experimental C-N reportado de 1.465 Å, la calculada 1.463 Å diferencia de 0.002 De acuerdo con los datos calculados y reportados experimentalmente, se puede concluir que existe una buena correlación en los valores de las longitudes de enlace a nivel DFT B3LYP/6-31G*.  Los ángulos entre átomos de carbono del sistema aromático encontrados en la ciprofloxacina oscilan entre 120.02° a 122.27°, en relación al valor teórico de este tipo de átomos de carbono con hibridación sp² cuentan con un ángulo de 120°.

En cuanto a los orbitales frontera, la mayor densidad electrónica en los orbitales HOMO se concentró en la región electrodonadora del anillo de quinolina incluidos todos los átomos de oxígeno. El orbital LUMO tiene la densidad electrónica distribuida sobre la región del sustituyente electro-atrayente u aceptor el cual corresponde al átomo de flúor y algunos átomos de carbono y nitrógeno.  Siendo así el orbital HOMO el dador y el orbital LUMO el aceptor.

El potencial químico (μ) para la molécula neutra (-3.715ev) nos indica que la densidad electrónica del sistema puede variar espontáneamente, al tener este un valor negativo.

El valor de electronegatividad (χ) 3.715ev indica que la molécula tiende a atraer electrones sin cambiar su densidad electrónica.

La dureza dio el valor de 2.325ev, indica que la ciprofloxacina tendrá poca tendencia a dar o recibir electrones, es decir, la dureza se ha asociado con la estabilidad del sistema químico.

La ciprofloxacina considerando la teoría de ácidos y bases de Parr y Pearson, se comporta como base dura, caracterizándose por su baja polarizabilidad, alta electronegatividad por tanto preferirá reaccionar con sistemas que se comporten como ácidos duros.

Los valores más altos de f(+) son 1.078 para el N del ciclo piperazina y el hidrogeno 2 del carboxilo con un valor de 0.279  y el hidrogeno 1 con un valor de 0.237  les confiere características electrofílicas, esto es los hace susceptibles a un ataque nucleofílico.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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