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INTRODUCCIÓN
El Virus de Papiloma Humano (VPH) es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuente a nivel mundial. El VPH es la etiología de la aparición de verrugas benignas hasta neoplasias epiteliales oncogénicas 1. Su impacto en la salud humana es relevante siendo causante del 99% del cáncer cérvico uterino (CCU) con alta prevalencia y mortalidad. El CCU se considera la segunda causa de muerte en mujeres, entre los 35 y 64 años a nivel mundial, resaltando el grupo entre 20 y 30 años con un 21 % de prevalencia 2,3.
El VPH pertenece a la familia Papillomaviridae. Es un virus pequeño con un diámetro de 60nm, icosaédrico y desnudo. La cubierta externa está formada por 72 capsómeros metaméricos y 2 proteínas estructurales 4.
El genoma viral está constituido por un ADN bicatenario entre 6800 a 8400 pb. Existen alrededor de 200 genotipos que se pueden clasificar en dependencia de su valor clínico y pueden ser detectados por técnicas moleculares, inmunohistoquímica y citológicas 5.
Las manifestaciones clínicas causadas por el VPH han permitido su clasificación de manera epidemiológica. 6. Los serotipos VPH de alto riesgo (AR) (16, 18, 26, 33, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 53, 58, 59, 66, 67,68, 69, 73, 82 (subtipo MM4), 82 (subtipo IS39) se relacionan con infecciones en el espacio genital y el progreso a cáncer cervical. Los VPH de bajo riesgo (BR) y riesgo indeterminado(IR) (6, 11, 34, 40, 43, 42, 44, 55, 54, 57, 61, 70, 71, 72, 81 y CP6108), se relacionan a lesiones benignas del espacio genital como condilomas 7. Son los principales causantes de cambios físicos y morfológicos desarrollando lesiones en el tejido epitelial de órganos y tejidos como el ano, pene, vulva, cuello uterino, cabeza y cuello 8,1.
Se han presentado cifras alarmantes de CCU en la base de datos de la International Agency for Research of Cancer. Se resalta que de todos los agentes infecciosos que afectaron a la mayor parte de mujeres en Sudamérica en el año 2018, el virus del VPH se encuentra en primer lugar, provocando el tipo de cáncer más común en términos de nuevos casos y muertes 9.
En Ecuador, el VPH se ha erigido como un problema de salud muy importante en los últimos años. El número de nuevos casos de CCU en el año 2020 fue de 1534, correspondiendo al 9,6% del total de cáncer en mujeres de todas las edades y un estimado de 813 personas fallecidas. La prevalencia a 5 años del CCU será de 4003 para todas las edades 10. Actualmente en Ecuador la disminución de la mortalidad por CCU es una prioridad en salud.
El sistema de salud ecuatoriano ha tratado de reducir la mortalidad y morbilidad provocada por el VPH a través de programas educativos e intervención en salud. Se ha intentado concientizar a la comunidad sobre la importancia de la aplicación de la vacuna contra el VPH y del cribado por citología como método diagnóstico. Sin embargo, se han detectado situaciones como una baja cobertura de información, educación y diagnóstico en una población de alta heterogeneidad socioeconómica, conjuntamente con elevada diversidad de métodos de diagnóstico de VPH 11.
El principal método diagnóstico empleado años atrás para la detección y control de CCU en Ecuador; es la citología cérvico-vaginal conocida como tinción de Papanicolaou (PAP). Esta técnica logró reducir la incidencia, mortalidad y prevalencia de neoplasias en mujeres. Sin embargo, la baja sensibilidad y especificidad que presenta puede generar resultados falsos negativos. También la baja adherencia del paciente al método diagnóstico conlleva al incremento del riesgo para la salud 12,13.
Hoy en día¸ existen diferentes métodos diagnósticos que se aplican para la detección del VPH, con la finalidad de obtener un diagnóstico temprano y eficaz a partir de una alta sensibilidad y especificidad. Estos métodos diagnósticos se basan en fundamentos moleculares y bioquímicos 14.
Uno de los métodos que en la actualidad que ha contribuido de manera muy positiva al sistema de salud, en el diagnóstico temprano de infección con VPH, es la detección y tipificación genotípica. Esta ha permitido obtener mayor sensibilidad y especificidad mediante la detección de serotipos de alto riesgo VPHAR- 16 y 18. 8,15.
Debido a la heterogeneidad de métodos y técnicas aplicadas en el diagnóstico de VPH en Ecuador, el objetivo de la investigación fue valorar el diagnóstico del CCU a partir del empleo de métodos citológicos y moleculares en mujeres de Ecuador.
MÉTODO
Se trata de una revisión sistemática basada en la literatura científica fue recopilada de diferentes bases de de datos como Pudmed, Scielo, Scopus, Elsevier, Redalyc y el buscador Google Académico. Se utilizó palabras clave para los diferentes métodos de diagnóstico del Virus del Papiloma humano, la sensibilidad y especificidad de las pruebas citológicas, pruebas bioquímicas y moleculares para la prevención del cáncer cérvico uterino en Ecuador. Los términos de búsqueda fueron verificados en los descriptores DeCS y MeSH. Las palabras claves utilizadas como estrategia de búsqueda en este estudio fueron: Virus de Papiloma Humano, Cáncer de cuello uterino, Ecuador, Diagnóstico de VPH y en inglés fueron Human Papillomavirus and HPV Diagnosis, Ecuador, Cervical cáncer. Mediante la utilización de operadores booleanos ¨AND, OR, NOT se conectaron de forma lógica para restringir la búsqueda de información. La estrategia de búsqueda se limitó los artículos a texto completo en humanos, idioma inglés o español durante el período 2010-2020. Los artículos fueron resumidos mediante fichas bibliográficas con los siguientes criterios: título, objetivos, palabras clave, método, análisis y conclusiones.
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron estudios originales realizados en Ecuador que hacían referencia a los métodos diagnósticos de infección con el VPH en seres humanos que denotaron la sensibilidad y especificidad del método diagnóstico.
Se excluyeron revisiones sistemáticas y artículos de opinión en cualquier otro idioma que no sea español e inglés.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
La infección por VPH puede diagnosticarse mediante exámenes citológicos o histopatológicos sugestivos de cambios morfológicos o directamente mediante pruebas moleculares. También se utilizan pruebas serológicas basadas en pruebas de anticuerpos circulantes y respuestas inmunitarias a nivel celular inducidas por infecciones virales 16.
El diagnóstico y tratamiento temprano del CCU implica un cribado de mujeres asintomáticas en edad de riesgo y su posterior seguimiento. Sin embargo, los programas de prevención en América Latina y el Caribe no han sido de gran impacto en la reducción de las ITS y la de nuevos casos de CCU. La tabla 1 ilustra el comportamiento de CCU en América Latina en el año 2020 17,18.
Tabla 1 Incidencia, prevalencia y mortalidad de cáncer de cuello uterino en mujeres mayores a 35 años en Sudamérica, año 2020.
Se estima que entre el año 2020 y 2040 la aparición de casos nuevos de CCU en mujeres de 35-85 años presente un aumento del 51% (26.276 casos). La mortalidad ascenderá a la impresionante cifra de 47.232 fallecidos 19.
El tamizaje del CCU en países de América Latina utiliza diferentes métodos. Algunos de ellos son el Cotest (prueba molecular de VPH más citología) en 53,5%, seguida de la citología (40%). La prueba molecular de VPH fue poco usada (71,6%) como tamizaje primario. Los dos principales problemas identificados por el personal de salud en la estrategia de tamizaje fueron una cobertura insuficiente (32,3%) y falta de profesionales capacitados (27,1%). La combinación de la citología con la prueba molecular del VPH puede presentar una sensibilidad de 100% y especificidad de 93%, la diferencia de costos permite que la citología siga siendo el principal método diagnostico en países con escasos recursos 20.
La incidencia de CCU es mayor en países de bajo recursos con un aumento de 16 casos de cáncer ocasionados por VPH por cada 100.000 habitantes al año. La incidencia cambia en varios países debido grado de desarrollo y nivel socioeconóminco. Los países desarrollados presentan un aumento de 6,9% de casos, en cambio los países en vías de desarrollo y subdesarrollados alcanzan el 9.2% de casos. La incidencia de CCU va creciendo a medida que disminuye los ingresos en los países convirtiéndose en un factor de riesgo para las mujeres de todo el mundo. El factor principal asociado es el diagnóstico temprano de la enfermedad y su tratamiento oportuno 19.
En Sudamérica la cobertura de diagnóstico no alcanza a todas las mujeres de las distintas regiones geográficas por ausencia de programas en salud pública. El acceso a programas de cribado pudiese disminuir considerablemente hasta el 75% de los casos de CCU. La mortalidad en cada región es muy elevada. El mayor porcentaje de las defunciones anuales por cáncer de cuello uterino ocurren en los países: Brasil, México, Colombia, Perú, Venezuela y Argentina 21.
La tasa de mortalidad se triplica en América Latina y el Caribe siendo superior a las de América del Norte 22. Este aumento es debido la falta de conocimiento y falta de recursos económicos, lo que genera un mayor riesgo en las mujeres que habitan países menos desarrollados en comparación a las mujeres con mayores posibilidades y accesibilidad. 23.
En Ecuador, se observaron tasas más altas de CCU en la población de bajos recursos siendo más notable y en las mujeres de las zonas rurales, relacionado a los problemas en la calidad del diagnóstico y a las dificultades para acceder a programas de tamizaje 24. Un programa eficaz de prevención y control debe tener buena cobertura, calidad de tamizaje y detección temprana, así como la disponibilidad de un diagnóstico y tratamiento. Se requiere además servicios de orientación y sistemas de información, para mejorar la calidad de la atención y una gestión eficaz de pacientes y programas 25.
EL PAP como método diagnóstico en la prevención del CCU
La introducción de la citología cervicouterina como método diagnóstico es atribuida al Dr. George Papanicolaou. Esta técnica fue avalada por la American Cáncer Society al considerarla un apoyo eficaz al diagnóstico de CCU. 26. La técnica tiene el propósito de descubrir anomalías morfológicas de las células que provienen de la descamación de las superficies epiteliales, de líquidos corporales o se obtienen mediante la aspiración con aguja 27. Aunque el método tiene más de 50 años, es considerado como uno de los métodos diagnóstico más útil y rentable para la detección del CCU. Sin embargo, la confiabilidad no es adecuada, influida por una deficiente toma de muestra e interpretación histoquímica 28. Una alternativa del método es la inspección visual del cuello uterino mediante la aplicación de ácido acético 5% (IVAA) permitiendo detectar lesiones cervicales precancerosas. Su especificidad es muy baja (5,8%) representando una alta tasa de falsos positivos. Esto tiene implicaciones con un riesgo de sobretratamiento, aunque permite detectar verrugas y otros crecimientos anormales que aparecen como manchas blancas en la piel o mucosas 29.
Los exámenes citológicos con células epiteliales escamosas anormales arrojan diagnósticos que emplean diversos sistemas de clasificación. Estos se pueden agrupar como: (ASC-US-células escamosas atípicas de significado indeterminado); (ASC-H-células escamosas atípicas que no excluyen una lesión intraepitelial de alto grado); (LIEBG-lesión intraepitelial escamosa de bajo grado), (NIC I-displasia leve o neoplasia intraepitelial cervical); (LIEAG-lesión intraepitelial escamosa de alto grado),(NIC II-displasia moderada ), (NIC III-displasia severa) o (CIS-carcinoma in situ) y el carcinoma de células escamosas. Es necesario resaltar que se usan dos nomenclaturas diferentes según el sistema de clasificación empleado 30.
Las limitaciones mediante el diagnóstico por PAP están en la obtención de una muestra de alta calidad con fijación y tinción apropiada, factores relacionados con extendido hemático, células inflamatorias y detritus celulares 32. La técnica de citología convencional, no capta la totalidad de la muestra debido a que se desecha cerca del 80% de la misma, además de no lograr una fijación completa debido a extendidos gruesos que ocasionan una coloración defectuosa, imposibilitando la observación de las células y originando un deterioro en la calidad diagnóstica con la predisposición de generar falsos negativos 33.
Un adecuado entrenamiento del personal y fijación adecuada de la muestra en el tiempo requerido son alternativas para mejorar el diagnóstico. Una vez en el laboratorio, el resultado de la citología depende enteramente del ojo entrenado del cito-tecnólogo, por lo que es fundamental tener sistemas de control de calidad internos y externos 34.
El uso de la citología en Latinoamérica no ha sido de gran impacto en la reducción de la mortalidad comparable a la registrada en los países desarrollados35. En América Latina, aunque existe la disponibilidad del PAP, alrededor de 32 000 mujeres mueren cada año por cáncer de cuello uterino. Se ha demostrado que aún con adecuado control de calidad, la citología convencional tiene una sensibilidad baja. El éxito de algunos de estos programas no reside en la sensibilidad de la prueba, sino en la repetición constante de la misma y en el seguimiento sistematizado de mujeres con anormalidades citológicas que aseguran el diagnóstico y el tratamiento definitivo de lesiones detectadas 36.
La Sociedad Americana de Cáncer recomienda realizar una prueba PAP anual a todas las mujeres con vida sexual activa y menores de 30 años. Después de los 30 años una vez que se documenten 3 exámenes negativos consecutivos puede realizarse cada 2 o 3 años. La sensibilidad y especificidad de la técnica permite identificar a las personas afectadas de la enfermedad cáncer o precáncer. Si la técnica tiene una mayor sensibilidad, menor será el número de mujeres enfermas identificadas como sanas por error (resultado negativo falso). Si la técnica tiene una mayor especificidad, menor será el número de mujeres con úteros sanos identificadas como enfermas por error (resultado positivo falso).
El valor promedio de sensibilidad del PAP es de 61,3% con una dispersión considerable (18,6-94%), lo que confirma la elevada subjetividad de este método. Además, se ilustra la necesidad de un control estricto de calidad y la repetición frecuente. La sensibilidad del método aumenta con la edad de las mujeres (79,3% después de los 50 años; 55,4% entre los 35-49 años y 48,7% por debajo de los 35 años) 37.
El análisis histopatológico presenta ciertas limitaciones que afectan su precisión. Esto hace que el diagnóstico sea subjetivo y susceptible a la observación y grado de entrenamiento del patólogo, disminuyendo la sensibilidad y especificidad. Esta situación hace ha generado la necesidad de implementar métodos alternativos que brinden un pronóstico temprano y confiable 31.
Diagnóstico molecular de infección con HPV
Los avances científicos han permitido reducir la incidencia de CCU en varios países de Europa y Norte América mediante la aplicación de los diferentes métodos moleculares. Estos permiten detectar la presencia de VPH mediante la amplificación directa del ADN viral. Se puede identificar diferentes serotipos de VPH considerados VPH AR - en las células del cuello del útero; Presentan una alta sensibilidad (95%) con un alto valor predictivo negativo que separa el intervalo del tamizaje. También favorece la identificación de lesiones mejorando la sensibilidad del PAP. Su uso ha provocado una disminución considerable en la incidencia y prevalencia del cáncer cérvico uterino en los países desarrollados 15.
El diagnóstico por el test de VPH brinda mayor sensibilidad que la citología en la detección de CIN2+ con un valor predictivo negativo (VPN) cercano al 100%. Varios estudios realizados revelan que el VPN permanecerá elevado con el pasar del tiempo, hasta seis años. Se comparó el tamizaje del test de VPH con citología observando que la incidencia acumulada de cáncer cervical disminuyó 5,5 años después de la aplicación del test de VPH negativo. Para la citología negativa el valor fue de 3,5 años lo que demuestra mayor seguridad para el tamizaje con test de VPH que con citología 38.
El método molecular tiene una sensibilidad alta (aproximadamente 90%) con un intervalo de confianza (84,9-100%) independiente de la edad. La especificidad del método es variable según la edad de la paciente y se vincula a la presencia de infecciones transitorias en población adulta joven 39.
La muestra para el tamizaje se obtiene de las células epiteliales, insertando de manera suave y profunda en la vagina un cepillo pequeño. Luego se coloca la muestra obtenida en un envase pequeño que contiene una solución conservadora. La toma de muestra directa puede ser autogestionada; mediante el cepillo y el envase especial con la solución conservadora previa revisión de las instrucciones y procedimiento. Con la técnica de toma directa por parte de la mujer puede generar un costo más bajo para el servicio de salud y una mayor comodidad a las mujeres 40.
Técnicas moleculares para detección de VPH en Ecuador
Actualmente en Ecuador existe una elevada heterogeneidad de técnicas moleculares empleadas en el diagnóstico de la infección con VPH en mujeres en edad reproductiva. La Tabla 2 resume las características principales de cada una.
Tabla 2 Técnicas moleculares utilizadas en Ecuador para el diagnóstico de infección con HPV en mujeres en edad reproductiva.
La implementación de la citológica cervicouterina durante décadas como método diagnóstico primario ha permitido disminuir la prevalencia de CCU en toda Latinoamérica. Sin embargo, actualmente no se perciben beneficios de su uso en mitigar las muertes por CCU.
El avance tecnológico ha permitido desarrollar nuevos métodos de diagnóstico molecular, entre ellos las técnicas moleculares que han tenido mucho éxito principalmente en países desarrollados. Estos permiten un tamizaje primario, con una alta sensibilidad y especificidad generando confiabilidad en los resultados obtenidos mediante el diagnóstico molecular.
En Ecuador se ha priorizado para tamizaje primario la citología PAP en el diagnóstico de CCU. Su bajo costo y accesibilidad hacen de la prueba una alternativa importante según la situación socioeconómica del país. Sin embargo, algunos criterios científicos como sensibilidad, especificidad y valor pronóstico deben ser considerados en la decisión.
El uso del diagnóstico molecular del VPH es ventajoso en el ámbito de la salud por la alta sensibilidad y especificidad. Sin embargo, la heterogeneidad de técnicas disponibles en el mercado hace que el tecnólogo deba seleccionar de manera adecuada la técnica de uso. Reflexionar sobre las ventajas y desventajas de las técnicas es relevante para su correcto uso.
Un aspecto a tener en cuenta es la edad de la paciente. En mujeres menores de 30 años de edad, la identificación de VPH no es señal de CCU. La mayor parte de las infecciones con VPH desaparecerán espontáneamente antes de los 30 años de edad. El tamizaje también puede verse limitado por la necesidad de espacios, equipos costosos y técnicos capacitados para el desarrollo del tamizaje 56.
Al considerar el diagnóstico, es relevante la combinación del PAP y la genotipificación pues unificaría la toma de muestra biológica. Esta consideración es un factor importante dentro del tamizaje porque favorecería la adherencia al diagnóstico. El proceso de diagnóstico debe asegurar la comodidad de la mujer al obtener la muestra por un profesional del mismo género y que las molestias causadas por la toma de muestra sean minimizadas.
Una de las ventajas de estos métodos es la combinación con los estudios citológicos lo que permite mejorar el valor predictivo negativo del PAP, permitiendo la ampliación en los intervalos de periodicidad del tamizaje y la disminución en los costos de programas de salud 57.
La implementación del método molecular a nivel local se ha visto afectada. En Ecuador y varios países de Latinoamérica la accesibilidad de la población al diagnóstico es ínfima. Los elevados costos de importación de kits comerciales y su traslado al valor de las pruebas diagnósticas en el orden privado hacen que su uso sea de último recurso. Tampoco existe un programa de salud pública que incluya los métodos moleculares como parte del tamizaje del CCU. También la cobertura por área geográfica es limitada, situación relacionada a cuestiones de infraestructura, tecnología, recursos humanos y características socioculturales de la mujer ecuatoriana. La implementación de los métodos diagnósticos moleculares no ha sido de gran impacto para el sistema de salud en Ecuador, limitando el uso a la población de escasos recursos económicos.
Se recomienda el uso de la citología conjuntamente con el método molecular por su alta sensibilidad y especificidad en los diferentes estadios de la infección por VPH. También se sugiere realizar un seguimiento estricto al paciente luego de su primer
control, teniendo en cuenta previas lesiones diagnosticadas y mantener activos los programas de prevención de CCU en toda la población, incentivando a todas las mujeres a acudir a los controles periódicos para obtener un diagnóstico temprano y evitar el desarrollo de CCU.
CONCLUSIÓN
El diagnóstico certero del CCU es una necesidad urgente en el ámbito ecuatoriano. Su implementación de manera adecuada puede minimizar las muertes y aumentar la calidad de vida de la mujer ecuatoriana. La combinación de métodos como el PAP y los métodos moleculares de identificación de infección con VPH pueden ser herramientas suficientes a tal efecto. La valoración adecuada de la técnica de genotipificación a emplear es relevante con la finalidad de asegurar un método de diagnóstico sensible y específico. Se debe implementar una política de salud en el área pública y privada de modo que garantice el acceso de la mujer ecuatoriana a los métodos moleculares de diagnóstico de VPH.
