INTRODUCCIÓN

La obesidad, una enfermedad crónica, compleja y en muchas ocasiones recidivante (¹), actualmente se han convertido en una epidemia global (²), que desde un inicio ha sido maltratada. Actualmente, en el mercado no hay muchas opciones terapéuticas, entre estas hay una que en los últimos años ha tenido resultados prometedores (³).

El fármaco Semaglutida es un análogo de GLP1 (⁴), fue aprobada por la FDA en el año 2017 para el tratamiento de diabetes tipo 2 y con efectos muy buenos para pérdida de peso, es similar a liraglutida, pero más estable (⁵), por ende tiene una vida media más larga (⁶), pertenece a la familia de las hormonas incretinas, que disminuye la hiperglucemia, estimulando la secreción de insulina, mediada por la glucosa, reduciendo la secreción de glucagón y glucosa hepática y disminuyendo la velocidad del vaciamiento gástrico (⁴). Este mecanismo hace que disminuya el apetito y los antojos (⁷), que sumado a una dieta baja en carbohidratos y ejercicio han demostrado pérdida de peso, disminución de riesgo cardiovascular y control glucémico superiores frente a placebo (⁸), todo esto se evaluó en el ensayo SUSTAIN con más de 8000 pacientes con diabetes y obesidad (⁷). En el control de diabetes, los resultados son superiores frente a placebo, ya que la HBA1C se redujo en más del 1%; este resultado está directamente relacionado con la pérdida de peso, ya que estos pacientes presentaron una pérdida del 5% (⁹). Los resultados de Semaglutida en cuanto a pérdida de peso y control de diabetes frente a otros agonistas receptores de GLP1 y DPP 4 son prometedores, pero demostraron tener mayores efectos secundarios gastrointestinales como náuseas y diarreas (⁵), al igual que los efectos encontrados en el nuevo fármaco tirzepatida el cual promovió una pérdida de peso corporal dependiente de la dosis entre 7,0 y 9,5 kg, más frecuentemente fueron eventos gastrointestinales leves a moderados y transitorios, como náuseas (12-18 % frente a 6 %), diarrea (12-14 % frente a 8 %) y vómitos (2-6 % frente a 2 %) (¹⁰,¹¹).

De igual manera, demostraron ser más eficientes y seguros al tratar pacientes con diabetes y obesidad descompensados, que venían siendo tratados con inhibidores de SGLT-2 (¹²). Con la creciente publicación de estudios y ensayos clínicos que se han realizado con estos fármacos con base en Semaglutida, se pretende verificar que este medicamento influye en la reducción del peso corporal y justificar el uso de este como un fármaco para el tratamiento de la obesidad en adultos.

METODOLOGÍA

Esta revisión sistemática siguió las pautas de Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (¹³). Para identificar las principales aportaciones de investigaciones referentes al uso de semaglutida como un potencial fármaco para el tratamiento de la obesidad se realizó una extensiva búsqueda en bases de datos científicas como PubMed, SCOPUS, Biblioteca Cochrane, así como también las siguientes revistas científicas The New England Journal Of Medicine, Journal of the American Medical Association y The lancet. Entre las palabras clave y términos de busqueda fueron “Semaglutide and Obesity”, “Semaglutide”, o “Semaglutida y obesidad”.

Considerando los criterios básicos de selección como el idioma tanto español como inglés, salvo algunas excepciones donde el idioma de la investigación era en portugués fueron incluidos, el intervalo de búsqueda de las publicaciones será a partir del año 2015 hasta la actualidad (mayo, 2022), los criterios específicos de selección fueron: el tiempo de exposición al fármaco, la dosis de fármaco, edades de los sujetos de estudio mayores de 18 hasta 65 años, reducción de peso y reacciones adversas. Los criterios para excluir una investigación fueron: texto no completo para el análisis, investigaciones en marcha o que no reporten información de interés, en el caso de patentes también se excluyen.

Fueron considerados investigaciones de casos y controles, y pseudo experimentales para estar dentro de esta revisión. Los artículos de investigación dentro de esta son artículos originales, artículos de revisión y artículos de ensayos clínicos experimentales aleatorios, para establecer la relación entre la aplicación del fármaco y de los resultados en la reducción de peso en los pacientes.

Se tomó en consideración el número de participantes, edad, si los participantes presentaban obesidad, cuanto peso bajaron después del tratamiento y la dosis del fármaco. Para resumir los aportes de cada investigación en esta revisión se extrajeron características del tipo de pacientes en los estudios, transformando la reducción de peso a cantidad de kilogramos en todos los estudios, se evaluó la pérdida de peso de acuerdo con la edad, el tiempo de tratamiento.

Selección de artículos

Se identificaron 802 registros en las bases de datos, de los cuales fueron excluidos 35 que estaban duplicados. Después de aplicar los criterios de selección se identificaron 45 artículos como potenciales fuentes de información, finalmente se seleccionaron 15 artículos con datos altamente relevantes para esta revisión, Figura 1.

Figura 1. Metodología de identificación prisma usada para la identificación, selección y clasificación de estudios realizados. 

Análisis de sesgo

Para la valoración del sesgo y aplicabilidad de los estudios, se utilizó la herramienta ROB, la que fue aplicada a los estudios para identificar su objetivo principal. Se observa que los artículos analizados presentan un riesgo moderado en los dominios de la herramienta. Como análisis general de este estudio se observa que en los 15 estudios analizados por ROB 2.0 que el riesgo es moderado, por lo que son confiables (Figura 2).

Figura 2. Evaluación de sesgo mediante ROB 2.0. Graficado usando la herramienta “robvis”(¹⁵) 

DESARROLLO Y DISCUSIÓN

Las principales características de las publicaciones usadas dentro de esta revisión se pueden observar en la Tabla 1, los estudios tienen un rango de edades comprendido entre 46 y 65 años, una relación que existe entre las dosis de fármaco, tiempo de duración del tratamiento y los resultados en la reducción de peso expresada en kilogramos, se considera como un dato relevante indicando que a esta edad existe una mayor predisposición de padecer diabetes de tipo 2 y a su vez tener un IMC superior a 30 kg/m².

Tabla 1. Principales características y aportaciones de los artículos incluidos dentro de esta revisión. 

Calculadora del índice de masa corporal (IMC/BMI), hemoglobina glicosilada (hba1c), Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), Péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), proteína de arresto de crecimiento e inducible por daños en el ADN (GADD45), Termino en ingles referente a dosis semanal (OW) Termino en ingles referente a dosis diaria (OD), Las tiazolidinedionas (TZD) son sensibilizadores de la insulina que actúan sobre las vías metabólicas intracelulares.

En los artículos analizados, se encontraron diferencias en cuantos individuos estudiados, presentándose poblaciones con obesidad, diabetes tipo 2, grupo etario, reducción de peso, tiempo de tratamiento, IMC promedio y dosis de Semaglutida. De 8 artículos que estudian netamente pacientes con obesidad (¹⁶,¹⁸,²¹-²³,²⁸,²⁹), siete de ellos reportan pérdida de peso en comparación con los grupos control que fueron tratados con placebo y no experimentaron pérdida de peso en un rango de 3 a 15 kg dependiendo la dosis administrada, como puede observarse en la Tabla 1. En el caso de los pacientes que usaron Semaglutida 2,4mg por 68 semanas y con una dieta hipocalórica, la pérdida de peso fue de 15,3 kg (¹⁶). Comparando Semaglutida contra otros medicamentos anti obesidad (OMA) como fentermina/topiramato, liraglutida, bupropion/naltrexona, por un lapso de 96 semanas, se llegó a la conclusión de que la pérdida de peso entre estos medicamentos es de 12% (²¹).

En referencia al estudio de Wharton et al. (²⁴) realizado en individuos con obesidad, con una duración de 56 semanas, la pérdida de peso fue del 7% a 9% y se destaca que no se observó aumento de peso a lo largo del estudio (²³). Cabe destacar que a mayor dosis de Semaglutida, mayores son los efectos secundarios gastrointestinales transitorios y que son de carácter de leve a moderados, a pesar de esto, la pérdida de peso va de 7% a 14%.

Se ha verificado que el tratamiento no solo se basa en una dieta hipocalórica y se adiciona la actividad física, las pérdidas de peso son beneficiosos, pueden llegar hasta la reducción del 13,8% del peso corporal (²⁵). De la misma forma, estudios con animales, la Semaglutida no solo demostró resultados positivos en cuanto a la pérdida de peso, sino que la captación de glucosa, por parte de los tejidos, mejoro notablemente (²⁸). En el caso de individuos exclusivamente con obesidad, un artículo tuvo como resultado que después de combinar la terapia con Semaglutide y dieta rica en calorías, el peso se mantuvo (¹⁸). En el caso de pacientes con obesidad y diabetes, Semaglutida a distintas dosis y diferentes tiempos de duración, se ve que en pacientes de 55 años que recibieron la terapia por 56 semanas, se redujo significativamente el peso corporal 2,35 a 4,72 kg para Semaglutida 0,5 mg, y 2,96 a 6,76 kg para Semaglutida 1,0 mg frente a comparadores (¹⁷).

Con respecto a al estudio Ahrén et al (¹⁹), pacientes de 53,7 años con diabetes tipo 2 y obesidad, que usaron el tratamiento por 56 semanas, La pérdida de peso fue generalmente más pronunciada en los sujetos que experimentaron náuseas o vómitos en comparación con los que no experimentaron tales eventos. Con Semaglutida 0,5 mg, se informó una reducción de 3,2 a 4,1 kg en aquellos que no experimentaron estos eventos. Con Semaglutida 1,0 mg, 4,3 a 6,0 kg en aquellos que no experimentaron estos eventos.

Pacientes de 51 años analizados en este estudio por 56 semanas, tuvieron una pérdida de>5%. En SUSTAIN 2-5, las diferencias con el tratamiento fueron generalmente mayores para Semaglutida versus comparador / placebo, en ambas categorías de pérdida de peso. Las diferencias entre Semaglutida 1.0 mg y el comparador fueron en su mayoría significativas (²⁰) En el caso de pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales el 64% tenía obesidad, edad al redor de 50 años, Semaglutida se asoció con reducciones consistentes y clínicamente relevantes en la HbA1c y el peso corporal, con variaciones menores en los resultados de eficacia y seguridad asociados con la raza o el origen étnico (²²).

Sujetos con diabetes tipo 2 y obesidad, que realizaron tratamiento por 104 semanas, el peso corporal medio en el grupo de Semaglutida, en comparación con el grupo de placebo, fue 2,9 kg menor en el grupo que recibió 0,5 mg y 4,3 kg menor en el grupo que recibió 1,0 mg (²⁶).

En individuos con diabetes tipo 2 y obesidad con una edad media de 55 años, en un estudio que duro 40 semanas, se demostró superioridad de Semaglutida sobre duraglutida en control glucémico y perdía de peso, 4,6 kg menos en paciente que usaron la dosis de 0,5 mg y 6,5 kg menos para pacientes que usaron 1 mg de Semaglutida (²⁷).

De igual manera, en los casos en los que se combina Semaglutide 0,5 mg con metformina, en pacientes con diabetes y obesidad, se ha conseguido reducción/control de peso y HBA1C (²⁹). Pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad, con una edad promedio de 54.8 años, con un seguimiento de 56 semanas, demostraron una reducción media de 4,28 kg con dosis de 0,5 mg y 6,13 kg con dosis de 1 mg, aplicada una vez por semana (³⁰).

DISCUSIÓN

Según Lingvay et al. (²⁹) semaglutida que mejora de la captación de glucosa y en la disminución del estrés del RE al reducir el genes de la Detención del crecimiento y daño del ADN, considerando que el estrés puede ocasionar un aumento en la biogénesis del tejido adiposo café (³¹), independientemente de la pérdida de peso. Sin embargo, este fármaco que en varios estudios realizados por NOVO NORDIS se ha demostrado un cambio en el peso corporal desde el inicio del tratamiento hasta la semana # 56. El conjunto de análisis completo (FAS = 1225) incluyó a todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos una dosis de Semaglutida o sitagliptina (³⁰).

Adicionalmente, O'Neil et al.(²⁵) en 2018, al utilizar Semaglutida consigue obtener una pérdida de peso considerable en pacientes con obesidad, esto mediante el uso conjunto de dietas controladas bajas en carbohidratos, lo que se puede considerar como una alternativa a las altas dosis que se usan para la reducción del 13.8% del peso de los participantes. Sin embargo, estos resultados prometedores incluyen periodos en los que los pacientes presentaron vómitos o malestares.

Contrario a todo lo dicho anteriormente, Wharton et al.(²⁴) en 2021 postula que, bajo sus condiciones de experimentación y observación en pacientes con hipoglucemia, el uso de Semaglutida para tratar esta dolencia no ocasionó un aumento o disminución de peso, lo que sugiere que en estas condiciones ayuda a mantener el peso constante en pacientes con tendencia a subir abruptamente de peso.

El tiempo de aplicación también se considera un factor muy importante al momento de relacionar los efectos de la Semaglutida con la reducción del peso en pacientes, en algunas investigaciones como lo propuesto por Marso et al. (²⁶) en 2016, donde es necesaria una combinación de asesoramiento dietético y de actividad física junto con Semaglutida donde la administración semanal, se toleró bien hasta 1 año y mostró una pérdida de peso clínicamente relevante en comparación con el placebo en todas las dosis. Estos datos son similares a Capehorn et al. (¹⁷) que en 2020, postulo que al cabo de un año se observa reducción en el peso de los pacientes mediante la aplicación semanal de 1 mg de semaglutida. Al igual que ^{Wilding et al que en 2021} consigue una reducción de 15,3 kg en comparación con el placebo de 2,6 kg en una aplicación de 68 semanas (¹⁶).

Adicionalmente, al observar la predominancia de pacientes con más de 50 años se considera como un dato relevante, indicando que a esta edad existe una mayor predisposición de padecer diabetes de tipo 2 y a su vez tener un IMC superior a 30 kg/m² (³²). Esto puede interpretarse a que la obesidad es un padecimiento que se agrava con la edad y con los malos hábitos alimenticios (³³). Shamah-Levy et al.(³⁴) asocio los malos hábitos alimenticios en adultos mayores que ocasiona un aumento en IMC desencadenando obesidad y otras dolencias relacionadas, entre ellas diabetes. Considerando que la reducción de peso en pacientes con obesidad se ve fuertemente ligada a la actividad física y a los hábitos alimenticios(³⁵-³⁷), se debe incluir métodos alternativos en casos agravados de obesidad donde los tratamientos tradicionales no son suficientes (³⁸).

CONCLUSIÓN

El tratamiento semanal con Semaglutida administrada a nivel subcutánea con cambios en el estilo de alimentación y actividad física, dan como resultados pérdida de peso sostenida en el tiempo y clínicamente relevante, pudiendo llegar a la aplicabilidad en pacientes cuyo tratamiento por otros métodos más convencionales no es eficiente. Adicionalmente, el mejor tratamiento para la reducción de peso en pacientes con obesidad es cuando se aplica 2,4 mg de Semaglutida semanal por 56 semanas, de acorde con los resultados obtenidos en las publicaciones